具有止痛作用的芳基磺酰胺的制作方法

来自 : www.xjishu.com/zhuanli/26/2007 发布时间：2021-03-24

专利名称：：具有止痛作用的芳基磺酰胺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及的讨论化合物任选地以各光学异构体、各对映异构体或其消旋体的混合物的形式，互变异构体以及游离碱或与可药用酸，例如与氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸-或有机酸-例如草酸、富马酸、二羟乙酸或甲磺酸形成相应的加成盐的形式存在。制备方法根据本发明，通式I的化合物可通过本身已知的方法获得，例如通过下述方法方案1方案1所示的通式III的羧酸(其中所有基团如上所定义)，与通式IV的胺(其中所有基团如上所定义)，连接形成通式Ia的酰胺(其中所有基团如上所定义)，可使用形成酰胺的常规方法操作。偶合优选使用已知的肽化学方法(参见例如，Houben-Weyl，methodenderOrganischenChemie，Vol.15/2)，例如使用碳二亚胺，例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或四氟硼酸盐(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)。通过加入1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)可使反应加速。偶合通常地与等摩尔量的偶合成分及偶合试剂在溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物存在下，反应温度在-30℃及+30℃之间，优选地在-20℃及+25℃之间。如果必要，N-乙基-二异丙基胺(Hünigbase)优选用作额外的辅助碱。连接的其它方法包括将通式III的羧酸(其中所有基团如上所定义)，转变为通式V的酰氯(其中所有基团如上所定义)，及随后与通式IV的胺(其中所有基团如上所定义)反应。通式V的酰氯的合成使用文献已知的方法(见例如，Houben-Weyl，methodenderOrganischenChemie，vol.E5/1)。通式III的羧酸(其中所有基团如上所定义)用作起始原料，按文献已知方法获得，例如采用方案2至7的合成方法。方案2通式VI的磺酰氯(其中R1如上所定义)，或者文献已知或者可以购买。它们可以在标准条件下与通式H2N-R2，VIIIa或VIIIb的胺反应，得到通式VII、X或XI的磺酰胺(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-6-烷基)。反应任选在碱例如三乙胺、DIPEA或吡啶及惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃存在的条件下，在0℃至100℃通常反应1-24小时。通式VII的磺酰胺与通式IX的卤化物(其中Hal1表示氯或溴)反应，使用文献已知的方法，例如在碱碳酸钠或碳酸钾的辅助下在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中在0℃至100℃之间反应。通式XI的羧酸酯(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基)的水解，以获得通式XII的羧酸(其中R1及R2如上所定义及n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基)，在已知的条件下进行，例如使用碳酸锂或碳酸钠在甲醇和/或四氢呋喃水溶液中反应。方案3制备通式XIV的磺酰胺按照方案2所述方法进行。通式XIV磺酰胺(其中R1及R2如上所定义，条件是R2不表示氢原子，及n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基)的羟基烷基化，使用文献中已知的反应条件，例如在2-相条件下使用相转移催化剂，在强无机碱例如氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液及使用惰性溶剂例如甲苯在0℃至100℃下反应。通式XVI的叔丁基酯(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基及R7表示氢原子或C1-3-烷基)的解离，使用文献已知的方法(见例如，PhilipJ.Protectinggroup，3rdEdition，2005，由GeorgThieme出版)。方案4通式XIV化合物(其中R1及R2如上所定义，条件是R2不表示氢原子，及n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基)的羟基的磺化，使用通式R8SO2Cl的磺酰氯(其中R8表示C1-3-烷基或任选被C1-3-烷基取代的苯基)，以形成通式XVIII的化合物(其中所有基团如上所定义)，采用标准反应条件进行，典型地在碱例如DMAP和/或吡啶及惰性溶剂例如二氯甲烷或THF存在下在-5℃至35℃反应。液体碱例如吡啶可同时用作碱及溶剂。通式VII的胺的随后烷基化以形成通式XIX的化合物(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基及R6表示C1-6-烷基)，方便地在溶剂例如甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷、乙腈或吡啶中进行，例如温度在0℃及150℃之间，并且方便地在碱例如吡啶、三乙胺、DIPEA、碳酸钾、叔丁醇钾或甲醇钠的存在下，烷基磺酸酯作为离去基团.通式XIX的羧酸酯的水解以形成通式XX的羧酸，如方案2所述进行。方案5通式XVIII的化合物(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基及R8表示C1-3-烷基或任选被C1-3-烷基取代的苯基)的Finkelstein反应，以形成通式XXI的卤化物(其中R1及R2如上所定义及n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基)，采用已知反应条件进行(见例如，H.Finkelstein，BerichtederDeutschenChemischenGesellschaft43，1910，1528)。随后甘氨酸酯的烷基化如方案4所述(R2≠H)进行。通式XXIII的化合物胺官能团以常用的保护基PG采用已知的方法保护。选定的保护基为在非氢解的条件下裂解。优选的保护基为Boc。保护基化学的概述参见TheodoraW.GreeneandPeterG.M.Wuts，ProtectivegroupinorganicSynthesis，SecondEdition，1991，publishedbyJohnWileyandSons，andinPhilipJ.Protectinggroup，3rdEdition，2005，publishedbyGeorgThieme。通式XXIII的羧酸酯的裂解以形成通式XXIV的羧酸，按照方案2进行。方案6通式XXV的硫醇(其中n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-6-烷基)的烷基化，以得到通式XXVI的化合物(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-6-烷基)，方便地在溶剂例如甲苯、氯苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、乙腈或吡啶中进行，例如温度在0℃及150℃之间并且方便地在碱例如吡啶、三乙胺、DIPEA、碳酸钾、叔丁醇钾或甲醇钠存在下，而烷基磺酸酯作为离去基团。通式XXVI羧酸酯的水解以形成通式XXVII的羧酸，其中所有基团如上所定义，如方案2所述进行。方案7通式XII的羧酸(其中R1及R2如上所定义及n表示数字1、2、3或4)，与通式VIII的氨基酸(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-6-烷基)的酰胺连接，以得到通式XXVIII的酰胺(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-6-烷基)，如方案1所述进行。如方案2所述，通式XXVIII的羧酸酯解离形成通式XXIX的羧酸，其中R1及R2如上所定义及n表示数字1、2、3或4。通式IV的胺用作起始材料，可购买或如文献公开的方法获得，例如采用方案8至12所述的合成方法，其中R1.1如上所定义，Hal1表示氯或溴原子及Hal2表示氟、氯或溴原子或基团R9。方案8通式XXX的胺(其中R9表示C1-3-烷基)与通式XXXI的卤代硝基苯(其中R1.1如上所定义及Hal2表示氟、氯或溴原子或基团R9)的反应，使用已知的方法，例如在溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中并且方便地在合适的碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，采用的温度在20℃至160℃之间。如果通式XXX的胺为液体，反应也可以不用溶剂及额外的碱。还原硝基以形成通式XXXIII苯胺(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，采用标准反应条件(见例如，RichardC.Larock，ComprehensiveorganicTransformations，1989，VCH)，优选采用标准的催化氢化条件，使用催化剂例如钯-炭或阮内镍在例如甲醇或乙醇溶剂中进行。方案9通式XXX的化合物(其中R9表示C1-3-烷基)与通式XXXIV的化合物(其中R1.1如上所定义及Hal2表示氟、氯或溴原子或基团R9)的反应以得到通式XXXV的化合物(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，如所述方案8进行。还原通式XXXV的腈以形成通式XXXVI的胺(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，可采用标准的催化氢化条件进行，使用催化剂例如阮内镍在例如氨的甲醇或乙醇溶液中，或使用还原剂例如氢化铝锂或硼氢化钠在溶剂例如四氢呋喃，任选存在三氯化铝。甲酰化通式XXXVI的胺以形成通式XXXVII化合物，其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基，方便地在溶剂例如二氯甲烷，例如在温度40℃至70℃及在乙酸酐及甲酸存在下进行。氨基甲酸酯形成获得通式XXXVIII的化合物(其中R1.1如上所定义，R6表示C1-6-烷基及R9表示C1-3-烷基)，采用已知的方法，例如使用氯甲酸酯或Boc酸酐在碱例如三乙胺或氢氧化钠溶液及溶剂例如THF或二氧六环存在下进行。还原甲酰基或氨基甲酸酯以获得通式XXXIX的化合物(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，采用标准反应条件，优选使用还原剂例如氢化铝锂及在溶剂例如四氢呋喃使用在50℃至100℃之间的反应温度。方案10通式XXX的化合物(其中R9表示C1-3-烷基)与XL(其中R1.1如上所定义及Hal2表示氟、氯或溴原子或基团R9)的卤-氮交换反应以制备通式XLI的化合物(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，如方案8所述进行。通式XLI的苯甲醛(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)与通式H2NR2的胺(其中R2如上所定义)反应，获得通式XLII的化合物(其中R1.1及R2如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，为还原胺化反应。采用已知方法，例如使用还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠，方便地在溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中进行，任选加入乙酸。方案11通式XXX的胺(其中R9表示C1-3-烷基)，与通式XLIII的卤代硝基吡啶(其中R1.1如上所定义及Hal1表示氯或溴原子)的反应，采用已知方法，例如在溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇或DMSO中进行，并且方便地在合适的碱例如三乙胺，氢氧化钠溶液或碳酸钾存在及温度在20℃至100℃之间进行。通式XLIV化合物(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)的硝基的随后还原，以获得通式XLV的化合物(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，如方案8所述进行。方案12通式XLVI的羧酸(其中所有基团如上所定义)与通式H2NR2的胺(其中R2如上所定义)的酰胺连接反应，形成通式XLVII的酰胺(其中所有基团如上所定义)，如方案1所述进行。还原通式XLVII的酰胺获得通式XLVIII的胺，其中所有基团如上所定义，采用标准反应条件，优选地在还原剂例如氢化铝锂以及溶剂例如四氢呋喃存在，温度在40℃至100℃之间进行。hBK1受体结合方法的描述将表达hBK1受体的CHO细胞在Dulbecco’s改良培养基中培养。除去融合培养中的培养基，以PBS缓冲液洗涤细胞，刮擦并离心分离。然后将细胞悬浮匀浆，将匀浆物离心、再悬浮。测定蛋白含量，并将如此制备的膜在-80℃冷冻。解冻后，取200μl的匀浆物(50至100μg的蛋白/测定)在室温与0.5至1.0nM的kallidin(DesArg10，Leu9)，[3，4-prolyl-3，43H(N)]及渐增浓度的测试物质一起以250μl总体积孵育60分钟。通过聚乙烯亚胺(0.3％)预处理的GF/B玻璃纤维滤器快速过滤终止孵育。以TopCountNXT测定蛋白结合的放射活性。非特异性结合被定义为在1.0μM的kallidin(DesArg10，Leu9)，[3，4-prolyl-3，43H(N)]存在下结合的放射性。浓度/结合曲线的分析采用计算机辅助的非线性曲线拟合。使用如此获得的数据确定与测试物对应的Ki。为了证实具有不同结构的通式I的化合物显示良好至非常好的缓激肽-B1-受体(bradykinin-B1-receptor)拮抗效果，下表给出了根据上述测试方法获得的Ki值。应当指出的是选择这些化合物考虑了其不同的结构并非为了强调这些具体的化合物。适应症由于它们的药理学性质，这些新化合物及其生理上可接受的盐适于治疗至少在一定程度上是由于缓激肽-B1受体刺激引起的疾病或疾病症状。鉴于它们的药理学作用，这些物质适于治疗(a)急性疼痛，如牙痛、围手术期及术后疼痛、创伤性疼痛、肌肉疼痛、烧伤痛、晒伤、三叉神经痛、疝痛以及肠道或子宫痉挛；(b)内脏痛如慢性盆腔疼痛、妇科疼痛、经前和经期疼痛、胰腺炎疼痛、消化性溃疡、间质性膀胱炎、肾绞痛、心绞痛、过敏性肠炎引起的疼痛、非溃疡性消化不良和胃炎、非心脏胸部疼痛和心肌缺血和心肌梗死引起的疼痛；(c)神经性疼痛，如神经病变痛、糖尿病性神经病变疼痛、与艾滋病相关的神经性疼痛、腰痛、非疱疹相关神经痛、带状疱疹后神经痛、神经损伤、脑颅伤、毒素或化疗引起的神经损伤造成的疼痛、幻觉(phantom)疼痛、多发性硬化症引起的疼痛、神经根撕伤和外伤造成个别神经损伤引起的疼痛；(d)炎症/疼痛受体介导的疼痛与疾病相关，如骨关节炎、类风湿关节炎、风湿热、腱鞘炎、肌腱炎、痛风、外阴痛、肌肉和筋膜损伤和疾病(肌肉损伤、肌纤维痛)、骨性关节炎、幼年性关节炎、脊椎炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、纤维肌痛、肌炎、偏头痛、牙科疾病、流感及其他病毒感染，如感冒，系统性红斑狼疮，(e)与癌症相关的肿瘤疼痛，例如淋巴性白血病或骨髓性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴肉芽肿病、淋巴肉瘤、固体恶性肿瘤及扩散转移；(f)头痛疾病，如各种原因的头痛，集束头痛，偏头痛(有或无先兆)和紧张性头痛。该化合物也适用于治疗(g)与气道相关的炎性疾病，如支气管哮喘，包括过敏性哮喘(过敏性和非过敏性)以及劳累型支气管痉挛，职业性哮喘，病毒或细菌加剧现有的哮喘和其他非过敏性诱发的哮喘疾病；慢性阻塞性肺病(COPD)包括肺气肿、急性成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、肺部炎症、过敏性鼻炎(季节性和全年)，肺部灰尘造成的血管运动性鼻炎和疾病，如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉尘肺；(h)灼伤和烧伤所造成的炎症现象，烧伤后水肿、脑水肿和血管水肿、肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肠易激综合征、胰腺炎、肾炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)，葡萄膜炎；炎性皮肤疾病(如牛皮癣和湿疹)，结缔组织的血管疾病，狼疮，扭伤和骨折；(i)糖尿病及其影响(如糖尿病性血管病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变)和糖尿病症状的胰岛炎(如高血糖、多尿、蛋白尿和肾排泄的亚硝酸盐和激肽释放酶增加)；(j)神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默氏病；(k)细菌感染或创伤后的败血症及感染性休克；(l)引起瘙痒和过敏性皮肤反应的症状；(m)骨质疏松症；(n)癫痫；(o)中枢神经系统损伤；(p)伤口和组织损伤；(q)牙龈发炎；(r)良性前列腺增生及膀胱过动；(s)瘙痒；(t)白癜风；(u)呼吸，泌尿生殖，胃肠道或血管区域的运动疾病和(v)手术后发烧。除了适于作为人类治疗药物，这些物质也用于兽医领域，治疗家畜、野兽及力畜。为了治疗疼痛有利地是，可联用本发明化合物与兴奋剂如咖啡因或其它有效缓解疼痛的药物。若有适于治疗疼痛病因的药物，可联用本发明的化合物。除疼痛治疗，若需要其他医疗，例如高血压或糖尿病的治疗，必要时可联用本发明化合物。下述化合物可用于联合治疗，例如非甾体类抗风湿药(NSAR)COX-2抑制剂、如丙酸衍生物(阿米洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、fenhufen、非诺洛芬、fiuprofen、fiulbiprofen、布洛芬、吲哚布洛芬、酮基布洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、吡喃洛芬、舒洛芬、安得返萘丁美酮、苯噁硫丙酸)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、alcofenac、氧乙酸、oxpinax、舒林酸、噻庚乙酸、托美汀、叠氮吲酸、苯酰吡酸钠)灭酸衍生物(甲氯灭酸、甲芬那酸、托灭酸)、联苯羧酸衍生物、昔康类(伊索昔康、美洛昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸衍生物(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶、mesalazin、奥沙拉嗪、和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylone、非普拉宗、单苯保泰松、羟基保泰松、保泰松、异丙安替比林和安乃近以及昔布类(塞来昔布、valecoxib、罗非昔布、艾托昔布)。阿片受体激动剂，如吗啡、丙氧吩(达而丰)，曲马多，丁丙诺啡。大麻素受体激动剂，如W-1000、KDS-2000、SAB-378、SP-104、NVP001-GW-843166、GW-842166X、PRS-211375。钠通道阻滞剂如卡马西平、美西律、拉莫三嗪、普瑞巴林、tectin、GW-1029，CGX-1002。N-型钙通道阻滞剂如ziconitide、NMED-160，SP1-860。血清素和去甲肾上腺素调节剂，如SR-57746、帕罗西汀、度洛西汀、可乐定、阿米替林，西酞普兰。皮质类固醇，如倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松和氟羟泼尼松。组胺H1受体拮抗剂，如bromopheniramine、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉明、曲吡那敏、安他乐、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、屈米通、吡拉明、息斯敏、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪。组胺H2受体拮抗剂如西咪替丁、法莫替丁和阮内替丁。质子泵抑制剂如奥美拉唑，泮托拉唑、埃索美拉唑。白三烯受体拮抗剂和5-lipoxygenasehemmer如扎鲁司特、孟鲁司特，普鲁司特和齐留通。局部麻醉药如安溴素，利多卡因。VR1受体激动剂和拮抗剂如NGX-4010、WL-1002、ALGRX-4975、WL-10001、AMG-517。尼古丁受体激动剂，如ABT-202、A-366833、ABT-594、BTG-102、A-85380、CGX1204。P2X3受体拮抗剂如A-317491、ISIS-13920、AZD-9056。NGF受体激动剂和拮抗剂如RI-724、RI-1024、AMG-819、AMG-403，PPH207。NK-1和NK2拮抗剂如DA-5018、R-116301、CP-728663、ZD-2249。NMDA受体拮抗剂，如NER-MD-11、CNS-5161、EAA-090、AZ-756，CNP-3381。钾通道调节剂，如CL-888、ICA-69673，retigabin。GABA受体调节剂，如lacosamide。5-羟色胺能和去甲肾上腺素调节剂，如SR-57746、帕罗西汀、度洛西汀、可乐定、阿米替林、西酞普兰、flibanserine。抗偏头痛的药物，如舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、依来曲普坦。为获得必要的疼痛缓解效果的剂量，当静脉给药时，便利地从0.01至3毫克/千克体重，优选从0.1到1毫克/千克，在口服给药时，从0.1至8毫克/千克体重，优选0.5至3毫克/千克，在各种情况下每日1至3次。根据本发明制备的化合物可静脉注射、皮下注射、肌肉注射、直肠内给药、滴鼻、吸入、透皮或口服，气雾剂尤其适合吸入给药。它们也可制成常规的药物制剂，如片剂、肠溶片、胶囊、粉末、悬浮液、溶液、计量式气溶胶或栓剂，如果合适，加入一或多种常规惰性载体和/或稀释剂，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬酯酰乙醇、羧甲基纤维素或脂肪物质，如硬化脂肪，或其适当的混合物。实验部分通常，制备的化合物有IR，1HNMR和/或质谱。流动相的比例以溶剂体积为单位。对氨水而言，给定的体积单位是基于浓氨水溶液。除另有说明，用于处理反应液的酸、碱和盐溶液为具有规定浓度的含水体系。用于色谱分离纯化的硅胶源自Millipore(MATREXTM，35-70微米)或Alox(E.Merck，Darmstadt，标准的氧化铝90，63-200微米，编号1.01097.9050)。CDI1，1′-羰基二咪唑TLC薄层层析DIPEA二异丙基乙基胺DMAP4-二甲氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐Tert叔TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐THF四氢呋喃用到下述HPLC分析方法方法1柱XTerraTMMSC18，2.5μM，4.6×30mm检测器210-420nm流动相A水/0.1％甲酸流动相B乙腈/0.1％甲酸梯度方法2柱MicrosorbC18，3μM，4.6×50mm检测器220-320nm流动相A水/0.1％TFA流动相B乙腈/0.1％TFA梯度方法3柱XTerraTMMSC18，3.5μM，4.6×50mm检测器210-420nm流动相A水/0.1％甲酸流动相B乙腈/0.1％甲酸梯度方法4柱ZorbaxStablebondC18，3.5μM，4.6×75mm检测器230-360nm流动相A水/0.1％甲酸流动相B乙腈/0.1％甲酸梯度方法5柱InterchimStrategyC18，5μM，4.6×50mm检测器220-320nm流动相A水/0.1％TFA流动相B乙腈梯度方法6柱MerckCromolithSpeedRODRP18e，4.6×50mm检测器190-400nm流动相A水/0.1％甲酸流动相B乙腈/0.1％甲酸梯度方法7柱WatersSunFireC18，3.5μM，4.6×50mm检测器210-500nm流动相A水/0.1％TFA流动相B乙腈/0.1％TFA梯度方法8柱WatersXBridgeC18，3.5μM，4.6×50mm检测器210-500nm流动相A水/0.1％TFA流动相B乙腈/0.1％TFA梯度方法9柱MerckChromolithTMFlashRP18e，4.6×25mm检测器190-400nm流动相A水/0.1％甲酸流动相B乙腈/0.1％甲酸梯度方法10柱MerckChromolithTMFlashRP18e，4.6×25mm检测器210-400nm流动相A水/0.1％TFA流动相B乙腈/0.1％TFA梯度方法11柱WatersXBridgeC18，3.5μM，4.6×50mm检测器210-500nm流动相A水/0.1％TFA流动相B乙腈/0.1％TFA梯度方法12柱YMC-PackODS-AQ，3.0μM，4.6×75mm检测器230-360nm流动相A水/0.1％甲酸流动相B乙腈/0.1％甲酸梯度用到下述微波装置BiotageEmrysOptimizerTM最终化合物的制备实施例11a)将1.0g(4.07mmol)的2，3-二氯苯磺酰氯、0.33g(4.89mmol)的甲胺盐酸盐、2.73ml(19.55mmol)三乙胺及20ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物以1NHCl、饱和的碳酸氢钠溶液、水及饱和的氯化钠溶液洗涤1次，以硫酸钠干燥并蒸发至干。C7H7Cl2NO2S(240.11)[M+H]+＝240/242/244TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.501b)取0.9g(3.75mmol)1a的产物及20mlDMF的混合物，与1.55g(11.24mmol)碳酸钾及0.49ml(4.50mmol)的3-溴丙酸乙酯合并。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后与水混合。以乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物以水洗涤3次及以饱和的氯化钠溶液洗涤1次，以硫酸钠干燥并蒸发至干。C11H13Cl2NO4S(326.20)[M+H]+＝326/328/330TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.451c)将1.15g(3.53mmol)1b的产物、0.74g(17.63mmol)的氢氧化锂一水合物、15mlTHF及15ml的水的混合物在环境温度搅拌1小时。然后真空除去THF，残留物以浓HCl酸化。然后将反应混合物以乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取物以饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物以乙醚研磨并抽滤。C10H11Cl2NO4S(312.17)[M+H]+＝310/312/314TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.031d)将5.0g(30.63mmol)的1-吡啶-4-基-哌嗪、4.32g(30.63mmol)的1-氟-4-硝基苯(Aldrich)、10.62ml(76.59mmol)三乙胺及100mlDMF的混合物在回流温度下加热50分钟，然后蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/乙醇/氨水12∶1∶0.1至10∶1∶0.1)。C15H16N4O2(284.31)[M+H]+＝285TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.521e)将4.95g(17.41mmol)1d的产物、0.6g钯-炭(10％)、120ml二氯甲烷及20ml甲醇的混合物在高压釜中在环境温度氢化5小时。然后将混合物抽滤并将滤饼再以二氯甲烷/甲醇1∶1煮六次并抽滤。将合并的滤液真空蒸发至干。C15H18N4(254.33)[M+H]+＝2551f)将1.25g(4.00mmol)1c的产物、2.0ml(14.34mmol)三乙胺、1.28g(4.00mmol)的TBTU及7mlDMF的混合物在环境温度搅拌45分钟。然后将1.0g(3.93mmol)1e的产物加入并将混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物倾倒至水中，以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以水洗涤，以Na2SO4干燥并蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相含5-20％甲醇的二氯甲烷)。C25H27Cl2N5O3S(548.49)[M+H]+＝548/550/552TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇4∶1，Rf值＝0.65实施例22a)将0.5g(2.17mmol)的N-(1-苄基哌啶-4-基)-邻苯二甲酰亚胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.11，2001，2325-2330)、0.33g(2.17mmol)的4-氯吡啶盐酸盐、1.2ml(8.69mmol)三乙胺及2.4ml的无水乙醇的混合物以微波在150℃加热1小时。然后将反应混合物以乙醇稀释，将形成的沉淀过滤。将滤液蒸发至干，将粗品采用制备性HPLC纯化。C18H17N3O2xC2HF3O2(421.37)[M+H]+＝308HPLC(方法1)保留时间＝2.07分钟2b)将0.3g(0.71mmol)2a的产物、0.09g(1.42mmol)的80％水合肼及6ml的无水乙醇的混合物回流4小时。然后将反应混合物冷却至0℃，将形成的沉淀过滤。将滤液蒸发至干。C10H15N3(177.25)[M+H]+＝1782c)实施例2的制备类似1f，从0.22g(0.71mmol)1c的产物、0.24g(1.35mmol)2b的产物、0.3ml(2.13mmol)三乙胺及0.23g(0.71mmol)TBTU在5.5mlDMF中制备得到。C20H24Cl2N4O3S(471.40)[M+H]+＝471/473/475TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.2实施例33a)将0.99g(4.00mmol)的4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰氯、0.69g(4.51mmol)的β-丙氨酸乙酯盐酸盐、2.23ml(15.98mmol)三乙胺及20ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物以0.5MHCl、饱和的碳酸氢钠溶液、水及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C15H23NO5S(329.41)[M+H]+＝330TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.433b)将1.24g(3.76mmol)3a的产物、0.84ml(13.55mmol)碘甲烷、1.04g(7.53mmol)的无水碳酸钾及10mlDMF的混合物在环境温度搅拌5小时。然后将反应混合物真空蒸发至干，将残留物以乙酸乙酯提取。以水、饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C16H25NO5S(343.44)[M+H]+＝344TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.523c)酸的制备类似1c，从1.29g(3.76mmol)3b的产物、0.79g(18.80mmol)的氢氧化锂一水合物在15mlTHF及15ml的水中制备得到。C14H21NO5S(315.39)[M+H]+＝316TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.073d)实施例3的制备类似1f，从0.15g(0.47mmol)3c的产物、0.12g(0.47mmol)1e的产物、0.2ml(1.43mmol)三乙胺及0.15g(0.48mmol)TBTU在8mlDMF中制备得到。C29H37N5O4S(551.70)[M+H]+＝552TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.38实施例4实施例4的制备类似1f，从0.39g(1.26mmol)1c的产物、0.24g(1.26mmol)的4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(J.Med.Chem.SIR48，7，2005，2371-2387)、0.35ml(2.51mmol)三乙胺及0.50g(1.32mmol)HATU在5mlDMF中制备得到。C21H26CL2N4O3S(485.43)[M+H]+＝485/487/489HPLC(方法2)保留时间＝2.64分钟实施例55a)5a的制备类似1f，从0.39g(1.26mmol)1c的产物、0.24g(1.26mmol)的4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(J.Med.Chem.SIR48，7，2005，2371-2387)、0.35ml(2.51mmol)三乙胺及0.50g(1.32mmol)HATU在5mlDMF中制备得到。C25H32CL2N4O5S(571.52)5b)将0.60g(1.05mmol)5a的产物、3mlTFA及3ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干并将粗品采用制备性HPLC纯化。C20H24Cl2N4O3S(471.40)[M+H]+＝471/473/475HPLC(方法2)保留时间＝2.58分钟实施例6实施例6的制备类似1f，从0.22g(0.71mmol)1c的产物、0.12g(0.78mmol)的3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.13，2003，2131-2136)、0.30ml(2.13mmol)三乙胺及0.23g(0.71mmol)TBTU在5.5mlTHF中制备得到。C18H28Cl2N4O3Sx2C2HF3O2(679.46)[M+H]+＝451/453/455HPLC(方法5)保留时间＝1.37分钟实施例7实施例7的制备类似1f，从0.22g(0.71mmol)1c的产物、0.14g(0.71mmol)的4-(1-甲基哌啶-4-基)-苯胺(JWPharmlab)、0.30ml(2.13mmol)三乙胺及0.23g(0.71mmol)TBTU在5.5mlTHF中制备得到。C22H27Cl2N3O3SxC2HF3O2(598.46)[M+H]+＝484/486/488HPLC(方法5)保留时间＝1.57分钟实施例88a)8a的制备类似1d，从0.5g(3.90mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(AlfaAesar)、0.44g(4.18mmol)的1-氟-4-硝基苯(Aldrich)及1.33ml(76.59mmol)三乙胺在12mlDMF中制备得到。C13H19N3O2(249.31)[M+H]+＝2508b)将1.66g(6.67mmol)8a的产物、0.17g钯-炭(5％)及132ml乙醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后抽滤除去催化剂并将滤液真空蒸发至干。C13H21N3(219.33)[M+H]+＝220TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.18c)实施例8的制备类似1f，从0.22g(0.71mmol)1c的产物、0.16g(0.71mmol)8b的产物、0.30ml(2.13mmol)三乙胺及0.23g(0.71mmol)TBTU在5.5mlTHF中制备得到。C23H30Cl2N4O3Sx2C2HF3O2(741.53)[M+H]+＝513/515/517HPLC(方法5)保留时间＝1.46分钟实施例99a)取13ml乙酸酐，将8ml甲酸缓慢地加入。将反应混合物在50℃下加热1.5小时，然后与80ml二氯甲烷合并。在冰浴冷却下，然后加入5.0g(19.66mmol)。在环境温度搅拌混合物1小时，然后蒸发至干。将残留物与半饱和的碳酸氢钠溶液合并，并以二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物以饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。C16H18N4O(282.34)[M+H]+＝2839b)在60℃，将10.63ml2M氢化铝锂的THF溶液(21.25mmol)及50mlTHF的混合物缓慢地与3.0g(10.63mmol)9a的产物混合。在60℃将反应混合物搅拌8小时，再在环境温度搅拌4小时。在以冰浴冷却时然后加入20ml的水。将混合物以硅藻土过滤，以THF及二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干。将残留物与二氯甲烷混合，以水及1M氢氧化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥溶液并蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。C16H20N4(268.36)实施例9的制备类似1f，从0.15g(0.48mmol)1c的产物、0.14g(0.51mmol)9b的产物、0.13ml(0.96mmol)三乙胺及0.19g(0.51mmol)HATU在5mlDMF中制备得到。C26H29Cl2N5O3S(562.51)[M+H]+＝562/564/566HPLC(方法2)保留时间＝2.86分钟实施例1010a)在冰浴冷却下，将1.0g(9.70mmol)的N-甲基-β-丙氨酸(Convertex)、24ml二氧六环、12ml的水及2.68g(19.38mmol)无水碳酸钾的混合物与2.33g(10.66mmol)的Boc酸酐混合，将反应混合物在环境温度搅拌3天。然后真空除去二氧六环。以乙酸乙酯萃取残留水溶液(将乙酸乙酯相弃去)，然后以1M盐酸轻微酸化，然后以二氯甲烷萃取。将有机的二氯甲烷萃取物以饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发至干。C9H17NO4(203.24)[M+H]+＝20410b)10b的制备类似1f，从1.85g(9.10mmol)10a的产物、2.32g(9.10mmol)1e的产物、3.81ml(27.31mmol)三乙胺及2.92g(9.10mmol)TBTU在80mlDMF中制备得到。C24H33N5O3(439.55)[M+H]+＝440TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.4910c)将3.20g(7.28mmol)10b的产物、20mlTFA及60ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌30分钟。然后将反应混合物真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/乙醇/氨水9∶1∶0.1至4∶1∶0.1)。C19H25N5O(339.43)[M+H]+＝340TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.2510d)将0.1g(0.30mmol)10c的产物、0.056g(0.25mmol)的1-萘基-磺酰氯、0.137ml(0.98mmol)三乙胺及5ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/乙醇/氨水12∶1∶0.1)。C29H31N5O3S(529.65)[M+H]+＝530TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.44实施例11实施例11的制备类似10d，从0.10g(0.30mmol)10c的产物、0.052g(0.25mmol)的2-氯苯磺酰氯、0.14ml(98mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中制备得到。C25H28ClN5O3S(514.04)[M+H]+＝514/516TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.47实施例12实施例12的制备类似10d，从0.10g(0.30mmol)10c的产物、0.047g(0.25mmol)的对甲苯磺酰氯、0.14ml(98mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中制备得到。C26H31N5O3S(493.62)[M+H]+＝494TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.43实施例1313a)在冰浴冷却下，将2.0g(14.69mmol)的3，5-二甲基苯甲醚及20ml二氯甲烷的混合物与5.85ml(88.0mmol)的氯磺酸(chlorosulphonicacid)混合。然后将反应混合物在环境温度搅拌20分钟，然后倾至50ml冰水中。将混合物以100ml二氯甲烷萃取。将有机萃取物以5％碳酸氢钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发至干。C9H11ClO3S(234.70)[M+H]+＝234/236TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯9∶1，Rf值＝0.4613b)实施例13的制备类似10d，从0.10g(0.30mmol)10c的产物、0.058g(0.25mmol)13a的产物、0.14ml(98mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中制备得到。C28H35N5O4S(537.67)[M+H]+＝538TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.62实施例14实施例14的制备类似10d，从0.10g(0.30mmol)10c的产物、0.047g(0.25mmol)的间甲苯磺酰氯、0.14ml(98mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中制备得到。C26H31N5O3S(493.62)[M+H]+＝494TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.47实施例15实施例15的制备类似10d，从0.10g(0.30mmol)10c的产物、0.047g(0.25mmol)的邻甲苯磺酰氯、0.14ml(98mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中制备得到。C26H31N5O3S(493.62)[M+H]+＝494HPLC(方法1)保留时间＝2.37分钟实施例16实施例16的制备类似10d，从0.10g(0.30mmol)10c的产物、0.043g(0.25mmol)的苯磺酰氯、0.14ml(98mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中制备得到。C25H29N5O3S(479.60)[M+H]+＝480HPLC(方法1)保留时间＝2.40分钟实施例17将1.03g(6.28mmol)的1-(4-吡啶基)-哌嗪(Girindus)及50ml二氯甲烷的混合物与1.0g(6.28mmol)的N-(2-氧代乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(Aldrich)混合。然后将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后在冰浴冷却下与2.66g(12.56mmol)三乙酰氧基硼氢化钠混合，然后在环境温度搅拌过夜。再加入60ml二氯甲烷，以饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的氯化钠溶液洗涤反应混合物。有机相以硫酸钠干燥并蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/乙醇/氨水14∶1∶0.1至10∶1∶0.1)。C16H26N4O2(306.40)[M+H]+＝30717b)将0.36g(1.19mmol)17a的产物、1.19ml(15.50mmol)的TFA及2ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌2小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。C11H18N4x2C2HF3O2(434.33)[M+H]+＝207HPLC(方法2)保留时间＝0.98分钟17c)实施例17的制备类似1f，从0.22g(0.71mmol)1c的产物、0.34g(0.78mmol)17b的产物、0.50ml(3.56mmol)三乙胺及0.23g(0.71mmol)TBTU在5.5mlTHF中制备得到。C21H27Cl2N5O3Sx2C2HF3O2(728.49)[M+H]+＝500/502/504HPLC(方法2)保留时间＝3.14分钟实施例1818a)18a的制备类似1f，从0.20g(0.64mmol)1c的产物、0.17g(0.64mmol)的4-(4-氨基丁基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(J.Med.Chem.47，2004，4300-4315)、0.27ml(1.92mmol)三乙胺及0.21g(0.64mmol)TBTU在5mlTHF中制备得到。C23H36CL2N4O5S(551.53)[M+H]+＝551/553/555TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇30∶1，Rf值＝0.118b)将0.29g(0.53mmol)18a的产物、0.53mlTFA及1ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物以饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。相分离后，将水相再以二氯甲烷萃取3次。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C18H28Cl2N4O3S(451.41)[M+H]+＝451/453/455HPLC(方法2)保留时间＝2.22分钟实施例1919a)将5.0ml(45.13mmol)的N-甲基哌嗪及0.73g(6.00mmol)的4-氟苯甲腈(Aldrich)的混合物80℃加热12小时。然后将其蒸发至干并将残留物与水混合。以乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C12H15N3(201.27)M+H]+＝202TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇95∶5，Rf值＝0.3119b)将1.17g(5.81mmol)19a的产物、0.3g阮内镍及50ml的氨的甲醇溶液的混合物在高压釜50℃氢化。然后将催化剂过滤去除并将滤液真空蒸发至干。C12H19N3(205.30)M+H]+＝20619c)实施例19的制备类似1f，从0.16g(0.50mmol)1c的产物、0.10g(0.50mmol)19b的产物、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在3mlDMF中制备得到。C22H28Cl2N4O3SxHCl(535.91)[M+H]+＝499/501/503HPLC(方法3)保留时间＝3.49分钟实施例2020a)将0.5g(4.99mmol)的N-甲基哌嗪(Aldrich)、1.41g(4.99mmol)的N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺(Fluka)、0.86ml(4.99mmol)的DIPEA及9.3ml乙腈的混合物以微波在120℃加热45分钟。然后蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇98∶2)。C17H23N3O2(301.38)M+H]+＝30220b)将1.94g(6.44mmol)20a的产物、1.61g(25.75mmol)的水合肼及15ml的无水乙醇的混合物在高压釜中在120℃下加热5.5小时。将形成的沉淀过滤。然后将滤液蒸发至干。C9H21N3(171.28)20c)实施例20的制备类似1f，从0.50g(1.61mmol)1c的产物、0.55g(3.22mmol)20b的产物、0.67ml(4.83mmol)三乙胺及0.52g(1.61mmol)TBTU在30mlDMF中制备得到。C19H30Cl2N4O3Sx2HCl(538.36)[M+H]+＝465/467/469HPLC(方法1)保留时间＝2.15分钟实施例2121a)将2.06g(12.62mmol)的1-吡啶-4-基-哌嗪(Girindus)、2.00g(12.62mmol)的2-氯-5-硝基吡啶(Fluka)及50ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌15分钟，然后与6.31ml(12.62mmol)的2M氢氧化钠溶液混合。将反应混合物在环境温度搅拌20小时，然后与300ml二氯甲烷及100ml5％碳酸氢钠溶液混合。相分离后，将有机相以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将粗品以100ml乙醚/乙醇2∶1搅拌，过滤并干燥。C14H15N5O2(285.30)[M+H]+＝286TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.1021b)将1.75g(6.13mmol)的产物21a、0.4g钯-炭(10％)、100ml二氯甲烷及50ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化5小时。然后抽滤去除催化剂，并将滤液真空蒸发至干。将残留物以100ml的乙醚/乙醇2∶1搅拌并抽滤。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水95∶5∶0.5)。C14H17N5(255.32)[M+H]+＝256TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.3721c)实施例21的制备类似1f，从0.11g(0.35mmol)1c的产物、0.089g(0.35mmol)21b的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.13g(0.42mmol)TBTU在15mlTHF中制备得到。C24H26Cl2N6O3S(549.47)[M+H]+＝549/551/553HPLC(方法4)保留时间＝2.7分钟实施例2222a)22a的制备类似3a，从3.00g(12.78mmol)13a的产物、2.16g(14.06mmol)的β-丙氨酸乙酯盐酸盐、7.13ml(51.13mmol)三乙胺在70ml二氯甲烷中制备得到。C14H21NO5S(315.39)[M+H]+＝316TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.2322b)22b的制备类似3b，从4.06g(12.87mmol)22a的产物、2.40ml(38.62mmol)碘甲烷、3.56g(25.75mmol)无水碳酸钾在40mlDMF中制备得到。C15H23NO5S(329.41)[M+H]+＝330TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.3622c)酸的制备类似1c，从3.83g(11.63mmol)22b的产物、2.44g(58.13mmol)的氢氧化锂一水合物在30mlTHF及30ml的水中制备得到。C13H19NO5S(301.36)[M+H]+＝302TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1，Rf值＝0.1222d)实施例22的制备类似1f，从0.13g(0.42mmol)22c的产物、0.089g(0.35mmol)21b的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.13g(0.42mmol)TBTU在15mlTHF中制备得到。C27H34N6O4S(538.66)[M+H]+＝539HPLC(方法4)保留时间＝2.6分钟实施例23实施例23的制备类似1f，从0.30g(1.00mmol)22c的产物、0.22g(1.00mmol)8b的产物、0.42ml(2.99mmol)三乙胺及0.32g(1.00mmol)TBTU在15mlDMF中制备得到。C26H38N4O4S(502.67)[M+H]+＝503HPLC(方法1)保留时间＝2.47分钟实施例24实施例24的制备类似1f，从0.25g(0.80mmol)3c的产物、0.18g(0.80mmol)8b的产物、0.33ml(2.39mmol)三乙胺及0.26g(0.80mmol)TBTU在10mlDMF中制备得到。C27H40N4O4S(516.70)[M+H]+＝517HPLC(方法1)保留时间＝2.50分钟实施例25实施例25的制备类似1f，从0.20g(0.66mmol)22c的产物、0.14g(0.73mmol)的4-(1-甲基哌啶-4-基)-苯胺(JWPharmlab)、0.28ml(1.99mmol)三乙胺及0.21g(0.66mmol)TBTU在50mlTHF中制备得到。C27H40N4O4SxC2HF3O2(587.65)[M+H]+＝474HPLC(方法2)保留时间＝3.03分钟实施例26实施例26的制备类似1f，从0.20g(0.66mmol)22c的产物、0.14g(0.73mmol)的4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(J.Med.Chem.SIR48，7，2005，2371-2387)、0.28ml(1.99mmol)三乙胺及0.21g(0.66mmol)TBTU在5mlTHF中制备得到。C24H34N4O4SxC2HF3O2(588.65)[M+H]+＝475HPLC(方法5)保留时间＝1.50分钟实施例2727a)取1.00g(6.31mmol)的2-氯-5-硝基吡啶(Fluka)、1.32ml(9.46mmol)三乙胺及2ml甲醇的混合物并缓慢地与1.13g(8.83mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(AlfaAesar)混合。然后以半饱和的氯化钠将溶液反应终止，将形成的沉淀抽滤并干燥。C12H18N4O2(250.30)27b)27b的制备类似8b，从1.50g(5.99mmol)27a的产物、0.20g钯-炭(10％)及15ml甲醇中制备得到。C12H20N4(220.31)27c)将0.11g(0.35mmol)22c的产物及2.0ml的亚硫酰二氯(thionylchloride)的混合物在环境温度搅拌2小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。C13H18ClNO4S(319.81)27d)将0.11g(0.34mmol)27c的产物、0.091g(0.41mmol)27b的产物、0.18ml(1.03mmol)的DIPEA及45mlTHF的混合物在环境温度搅拌2小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。将粗品采用制备性HPLC纯化。然后使用4MHCl的二氧六环溶液制备盐酸盐。C25H37N5O4Sx2HCl(576.58)[M+H]+＝504HPLC(方法2)保留时间＝2.73分钟实施例2828a)将1.50g(6.84mmol)的1-(2-氨基乙基)-4-苄基哌嗪(Maybridge)、1.64g(7.52mmol)的Boc酸酐及30ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌1小时。然后以100ml二氯甲烷将反应溶液稀释并以1M氢氧化钠溶液及水洗涤。以硫酸钠干燥有机相并真空蒸发至干。C18H29N3O2(319.44)HPLC(方法4)保留时间＝2.6分钟28b)将2.10g(6.57mmol)28a的产物、0.25g钯-炭(10％)及30ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化15小时。然后抽滤除去催化剂，并将滤液真空蒸发至干。C11H23N3O4(229.32)[M+H]+＝230TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.0828c)将1.18g(6.32mmol)的4-溴-2，6-二甲基吡啶(ActaChem.Scand.Ser.B42，1988，373-377)、1.45g(6.32mmol)28b的产物及2.2mlDIPEA的混合物以微波130℃加热50分钟。将反应混合物与乙酸乙酯及半饱和的碳酸钾溶液混合，然后将相分离。将有机相以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水95∶5∶0.5)。C18H30N4O2S(334.46)[M+H]+＝335TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.3728d)将1.61g(4.81mmol)28c的产物、3.70mlTFA及30ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌6小时。然后将反应混合物以二氯甲烷稀释，以5％碳酸氢钠溶液洗涤。将水相再以乙酸乙酯萃取两次。混合的有机相以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水90∶10∶1)。C13H22N4(234.34)[M+H]+＝235TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.1028e)实施例28的制备类似1f，从0.11g(0.35mmol)22c的产物、0.082g(0.35mmol)28d的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.13g(0.42mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C26H39N5O4S(517.69)[M+H]+＝518HPLC(方法4)保留时间＝2.4分钟实施例2929a)29a的制备类似28c，从0.12g(0.80mmol)的4-氯吡啶盐酸盐(Aldrich)、0.20g(0.80mmol)的N-甲基-N-(2-哌啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺(J.Med.Chem.33，1990，1880-1887)、0.23ml(1.68mmol)三乙胺在5ml乙醇中制备得到。C20H25N3O(323.43)[M+H]+＝32429b)将0.52g(1.61mmol)29a的产物、10ml的2M氢氧化钾溶液及10ml乙醇的混合物回流30小时。将反应混合物真空蒸除一半，然后以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C13H21N3(219.33)[M+H]+＝220TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.4629c)实施例29的制备类似1f，从0.14g(0.46mmol)22c的产物、0.10g(0.46mmol)29b的产物、0.15ml(1.09mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C26H38N4O4SxHCl(539.13)[M+H]+＝503TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.41实施例3030a)将3.25g(26.60mmol)的3，5-二甲基苯酚(Aldrich)、3.20g(28.52mmol)叔丁醇钾及40mlDMSO的混合物在环境温度搅拌1小时。然后将3.80g(27.34mmol)的溴乙基甲基醚(Aldrich)逐滴加入，在环境温度再搅拌混合物2小时。将反应混合物倾至水中并以乙醚萃取。将有机萃取物以水及饱和的氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C11H16O2(180.24)[M+H]+＝181TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯9∶1，Rf值＝0.3130b)30b的制备类似13a，从4.30g(23.86mmol)30a的产物及5.60g(48.06mmol)的氯磺酸在100ml二氯甲烷中制备得到。C11H15ClO4S(278.75)TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯9∶1，Rf值＝0.0630c)30a的制备类似3a，从1.70g(6.10mmol)30b的产物、1.20g(7.81mmol)的β-丙氨酸乙酯盐酸盐、2.60ml(18.65mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷中制备得到。C16H25NO6S(359.44)[M+H]+＝360TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇19∶1，Rf值＝0.5130d)30d的制备类似3b，从1.90g(5.29mmol)30c的产物、1.10g(7.75mmol)碘甲烷、1.50g(10.85mmol)无水碳酸钾的30mlDMF中制备得到。C17H27NO6S(373.47)[M+H]+＝37430e)酸的制备类似1c，从1.70g(4.55mmol)30d的产物、0.80g(20.00mmol)氢氧化钠在30ml乙醇及10ml的水中制备得到。C15H23NO6S(345.41)[M+H]+＝34630f)实施例30的制备类似1f，从0.14g(0.39mmol)30e的产物、0.10g(0.39mmol)21b的产物、0.10ml(0.99mmol)三乙胺及0.14g(0.44mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C29H38N6O5S(582.72)[M+H]+＝583TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.44实施例31实施例31的制备类似1f，从0.16g(0.46mmol)30e的产物、0.10g(0.46mmol)29b的产物、0.11ml(1.09mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C28H42N4O5SxHCl(583.18)[M+H]+＝547TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.52实施例3232a)将3.00g(18.81mmol)的2-氯-5-硝基嘧啶(Apin)、3.07g(18.81mmol)的1-(4-吡啶基)-哌嗪(Girindus)、9.40ml(18.81mmol)的2M氢氧化钠溶液在80ml二氯甲烷中的混合物在环境温度下搅拌2.5小时。然后将反应混合物以100ml二氯甲烷稀释及以5％碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将粗品使用50ml的水及30ml乙酸乙酯的混合物研磨，过滤并干燥。C13H14N6O2(286.29)[M+H]+＝287HPLC(方法4)保留时间＝2.6分钟32b)32b的制备类似21b，从1.93g(6.74mmol)32a的产物及0.3g钯-炭(10％)在60ml二氯甲烷及30ml甲醇中制备得到。C13H16N6(256.31)[M+H]+＝257TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇8∶2，Rf值＝0.1132c)实施例32的制备类似1f，从0.11g(0.35mmol)22c的产物、0.090g(0.35mmol)32b的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.13g(0.42mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C26H33N7O4S(539.65)[M+H]+＝540HPLC(方法4)保留时间＝2.9分钟实施例3333a)将0.68g(2.91mmol)的4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯甲醛(Tetrahedron57，2001，4781-4785)、15ml的2M氨水的乙醇溶液及0.10g阮内镍的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除并将滤液真空蒸发至干。C14H23N3(233.35)33b)实施例33的制备类似27d，从0.27g(0.84mmol)27c的产物、0.63g(2.68mmol)33a的产物、0.22ml(1.26mmol)DIPEA在3ml二氯甲烷中制备得到。C27H40N4O4Sx2HCl(589.62)[M+H]+＝517HPLC(方法5)保留时间＝1.46分钟实施例3434a)在冰浴冷却下，将4.97ml(59.50mmol)的吡咯烷及100ml二氯甲烷的混合物缓慢地与5.00g(23.80mmol)的(4-溴甲基-苯基)-乙腈(Tetrahedron47，1991，3969-3980)混合。然后将反应混合物加热至环境温度，以水洗涤，以硫酸镁干燥并真空蒸发至干。C13H16N2(200.28)[M+H]+＝201TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.5834b)将4.70g(23.47mmol)34a的产物、0.5g阮内镍及50ml的氨的甲醇溶液的混合物在高压釜在50℃氢化。然后将催化剂过滤去除并将滤液真空蒸发至干。C13H20N2(204.31)[M+H]+＝20534c)在冰浴冷却下，将4.09g(20.00mmol)34b的产物、5.62ml(40.00mmol)三乙胺及100ml二氯甲烷的混合物缓慢地与2.17ml(22.00mmol)的氯甲酸乙酯(Aldrich)混合。然后将混合物在环境温度搅拌5小时。然后以水结束反应，将混合物并以MTB-醚萃取。将有机萃取物以水洗涤两次，以硫酸镁干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。C16H24N2O2(276.37)[M+H]+＝27734d)将3.60g(13.03mmol)34c的产物及25mlTHF的混合物缓慢地与51.05ml(51.05mmol)的1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)混合。然后将混合物在环境温度搅拌2小时、并在70℃搅拌2小时。然后将反应混合物以水及15％氢氧化钠溶液结束反应，并在环境温度再搅拌1小时。将形成的沉淀过滤并将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。C14H22N2(218.34)[M+H]+＝21934e)实施例34的制备类似1f，从0.11g(0.35mmol)22c的产物、0.076g(0.35mmol)34d的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.13g(0.42mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C27H39N3O4S(501.68)[M+H]+＝502HPLC(方法4)保留时间＝3.1分钟实施例3535a)将0.33g(2.34mmol)的1-氟-4-硝基苯(Aldrich)、0.30g(2.34mmol)的3-二甲基氨基-哌啶(Chess)、0.46ml(3.27mmol)三乙胺及4mlDMF的混合物在环境温度搅拌6小时。然后将混合物以水结束反应并以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C13H19N3O2(249.31)[M+H]+＝250TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.5635b)将0.25g(1.00mmol)35a的产物、30mg阮内镍及10ml乙酸乙酯的混合物在高压釜在环境温度氢化。将催化剂过滤去除并将滤液真空蒸发至干。C13H21N3(219.33)TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.2535c)实施例35的制备类似1f，从0.16g(0.50mmol)1c的产物、0.11g(0.50mmol)35b的产物、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在3mlDMF中制备得到。C23H30Cl2N4O3SxHCl(539.14)[M+H]+＝513/515/517HPLC(方法1)保留时间＝2.43分钟实施例3636a)将2.50g(13.35mmol)的3-哌嗪-1-基-苯甲腈(Tetrahedron55，1999，13285-13300)、3.00g(13.75mmol)的Boc酸酐、2.40ml(13.78mmol)的DIPEA及50mlTHF的混合物在环境温度搅拌4小时，然后真空蒸发至干。将残留物以水提取并以乙醚萃取。有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C16H21N3O2(287.36)[M+Na]+＝31036b)36b的制备类似34b，从4.40g(15.31mmol)36a的产物、0.7g阮内镍及45ml的氨的甲醇溶液制备。C16H25N3O2(291.39)[M+H]+＝29236c)36c的制备类似1f，从0.40g(1.33mmol)22c的产物、0.43g(1.46mmol)36b的产物、0.56ml(3.98mmol)三乙胺及0.43g(1.33mmol)TBTU在10mlTHF中制备得到。C29H42N4O6S(574.73)M+H]+＝575TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.5336d)实施例36的制备类似18b，从0.50g(0.57mmol)36c的产物、0.44mlTFA在5ml二氯甲烷中制备得到。C18H28Cl2N4O3SxC2HF3O2(588.64)[M+H]+＝475HPLC(方法2)保留时间＝2.95分钟实施例3737a)将2.00g(12.25mmol)的1-(4-吡啶基)-哌嗪(Girindus)、1.65g(14.70mmol)叔丁醇钾及50mlDMSO的混合物在环境温度搅拌30分钟，然后与2.25g(12.25mmol)的1-苄基甲基氨基-2-氯乙烷(Chem.Pharm.Bull.45，1997，996-1007)混合。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后倾至冰水中。以二氯甲烷萃取四次。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。C19H26N4(310.44)[M+H]+＝311TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.2237b)将1.78g(5.73mmol)37a的产物、0.40g氢氧化钯及50ml甲醇的混合物在高压釜40℃氢化。将催化剂过滤去除并将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。C12H20N4(220.31)[M+H]+＝221TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.1337c)实施例37的制备类似1f，从0.11g(0.35mmol)22c的产物、0.072g(0.35mmol)37b的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.13g(0.42mmol)TBTU在7mlTHF中制备得到。C25H37N5O4Sx2HCl(576.58)[M+H]+＝504HPLC(方法4)保留时间＝2.5分钟实施例3838a)在冰浴冷却下，取4.44g(33.29mmol)的三氯化铝(Merck)及16ml的二氯乙烷的混合物并将1.24ml(17.44mmol)乙酰氯(Aldrich)缓慢地加入。将混合物在环境温度搅拌30分钟。然后将3.00g(15.85mmol)的1-(1，2，4，5-四氢苯并[d]氮杂-3-基)-乙酮(J.Med.Chem.46，2003，4952-4964)的7ml二氯乙烷溶液缓慢地加入至反应混合物。在环境温度搅拌2小时后，将反应混合物倾至6MHCl及冰的混合物中。相分离后，将水相再以二氯甲烷萃取3次。以水洗涤混合的有机相，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品以乙醚研磨，过滤并干燥。C14H17NO2(231.29)[M+H]+＝23238b)将2.86g(12.37mmol)38a的产物及79ml的2.5M氢氧化钠溶液的混合物在环境温度缓慢地与2.48ml(48.23mmol)的溴混合。然后将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将形成的沉淀过滤并将滤液以MTB-醚萃取。然后在冰浴冷却下，将水相与浓HCl及少量的焦亚硫酸钠(sodiumdisulphite)溶液混合。将形成的沉淀过滤及在循环风干器中在30℃干燥。C13H15NO3(233.26)[M+H]+＝23438c)将2.12g(9.09mmol)38b的产物及20ml6MHCl的混合物100℃加热3.5天。然后将反应混合物使用冰及乙醇的混合物冷却。将形成的沉淀过滤，使用轻微冷却的丙酮及乙醚洗涤，并在干燥器中干燥。C11H13NO2xHCl(227.69)[M+H]+＝19238d)先将0.94ml(17.83mmol)的50％氢氧化钠溶液，然后将2.66ml(35.66mmol)的37％福尔马林溶液缓慢地加入至2.03g(8.92mmol)38c的产物及3.36ml(89.16mmol)的甲酸的混合物中。将反应混合物70℃加热2小时，然后真空蒸发至干。将残留物与水及浓HCl混合，并蒸发至干。将粗品使用少量冰水研磨，过滤及在循环风干器中在60℃干燥。C12H15NO2xHCl(241.71)[M+H]+＝20638e)38e的制备类似1f，从2.00g(8.27mmol)38d的产物、18.20ml(9.10mmol)0.5M氨水的二氧六环溶液(Aldrich)、3.46ml(24.82mmol)三乙胺及3.19g(9.93mmol)TBTU在30mlTHF中制备得到。C12H16N2O(204.27)[M+H]+＝205HPLC(方法2)保留时间＝1.54分钟38f)将5.20ml(5.20mmol)1M的氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)及18mlTHF的混合物加热至50℃，缓慢地与0.84g(2.64mmol)38e的产物混合。然后将反应混合物50℃搅拌30分钟。然后将其冷却至-20℃，先使用水及THF的混合物、然后以2M氢氧化钠溶液结束混合物反应。在环境温度搅拌1小时。将形成的沉淀过滤，再将滤液真空蒸发至干。将残留物以二氯甲烷提取，以饱和的硫酸氢钠溶液洗涤。将有机相以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C12H18N2(190.28)[M+H]+＝191HPLC(方法2)保留时间＝2.21分钟38g)实施例38的制备类似1f，从0.19g(0.63mmol)22c的产物、0.12g(0.63mmol)38f的产物、0.26ml(1.89mmol)三乙胺及0.20g(0.63mmol)TBTU在5mlTHF中制备得到。C25H35N3O4SxC2HF3O2(587.65)[M+H]+＝474HPLC(方法4)保留时间＝2.98分钟实施例3939a)将1.50g(6.07mmol)的4-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯(Tyger)、20ml(40.00mmol)2M的二甲胺的THF溶液(Aldrich)及0.34ml(6.07mmol)的乙酸的混合物在环境温度搅拌20分钟，然后与3.82g(18.00mmol)三乙酰氧基硼氢化钠(Aldrich)混合。将混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物与饱和的碳酸氢钠溶液混合，并以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/4-12％(甲醇+10％氨水))。C16H24N2O2(276.37)[M+H]+＝277HPLC(方法1)保留时间＝2.12分钟39b)将1.00g(3.62mmol)39a的产物、0.10g钯-炭(10％)及30ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。C8H18N2(142.24)[M+H]+＝143TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.1239c)39c的制备类似1d，从0.56g(4.37mmol)39b的产物、0.64g(4.50mmol)的4-氟-硝基苯(Aldrich)、0.65ml(4.60mmol)三乙胺在5mlDMF中制备得到。C14H21N3O2(263.34)[M+H]+＝264TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.6039d)39d的制备类似8b，从0.94g(3.55mmol)39c的产物及0.10g钯-炭(10％)在30ml甲醇中制备得到。C14H23N3O2(233.35)TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.1539e)实施例39的制备类似1f，从0.30g(1.00mmol)22c的产物、0.23g(1.00mmol)39d的产物、0.42ml(3.00mmol)三乙胺及0.32g(1.00mmol)TBTU在15mlDMF中制备得到。C27H40N4O4SxHCl(553.16)[M+H]+＝517TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.42HPLC(方法5)保留时间＝1.50分钟实施例40实施例40的制备类似1f，从0.16g(0.50mmol)1c的产物、0.12g(0.50mmol)39d的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在5mlDMF中制备得到。C24H32Cl2N4O3SxHCl(563.97)[M+H]+＝527/529/531TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水6∶1∶0.2，Rf值＝0.48HPLC(方法5)保留时间＝1.53分钟实施例4141a)41a的制备类似1d，从1.00g(5.87mmol)的二乙基-哌啶-4-基甲基-胺(Chem.Pharm.Bull.42，1994，74-84)、0.83g(5.87mmol)的4-氟-硝基苯(Aldrich)、1.14ml(8.20mmol)三乙胺在12mlDMF中制备得到。C16H25N3O2(291.39)[M+H]+＝292TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.541b)将0.40g(1.37mmol)41a的产物、0.10g钯-炭(10％)及30ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。C16H27N3(261.41)TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.141c)实施例41的制备类似1f，从0.40g(1.34mmol)22c的产物、0.35g(1.34mmol)41b的产物、0.47ml(3.35mmol)三乙胺及0.43g(1.34mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C29H44N4O4SxHCl(581.21)[M+H]+＝545HPLC(方法5)保留时间＝1.42分钟实施例4242a)42a的制备类似1d，从1.88g(12.00mmol)的二甲基-(2-哌啶-4-基-乙基)-胺(J.Med.Chem.36，1993，162-165)、1.69g(12.00mmol)的4-氟-硝基苯(Aldrich)、2.37ml(17.00mmol)三乙胺在15mlDMF中制备得到。C15H23N3O2(277.36)[M+H]+＝278TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.242b)将0.30g(1.08mmol)42a的产物、0.10g钯-炭(10％)及30ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。C15H25N3(247.38)42c)实施例42的制备类似1f，从0.33g(1.08mmol)22c的产物、0.27g(1.08mmol)42b的产物、0.38ml(2.70mmol)三乙胺及0.35g(1.08mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C28H42N4O4S(530.72)[M+H]+＝531HPLC(方法5)保留时间＝1.41分钟实施例43将0.15g(0.25mmol)36d的产物、0.025ml(0.40mmol)碘甲烷(Aldrich)、0.10ml(0.75mmol)碳酸钾及5ml乙腈的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物与10％TFA混合，采用制备性HPLC分离产物。C25H36N4O4SxC2HF3O2(602.67)[M+H]+＝489HPLC(方法2)保留时间＝2.99分钟实施例4444a)将0.72g(4.61mmol)的二甲基-(2-哌啶-4-基-乙基)-胺(J.Med.Chem.36，1993，162-165)、0.73g(4.61mmol)的2-氯-5-硝基吡啶(Fluka)、1.30g(9.41mmol)碳酸钾及100mlTHF的混合物在环境温度搅拌过周末。将沉淀过滤去除，将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇19∶1至4∶1)。C14H22N4O2(278.35)[M+H]+＝27944b)将0.26g(0.93mmol)44a的产物、0.05g钯-炭(10％)及30ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。C14H24N4(248.37)[M+H]+＝24944c)实施例44的制备类似1f，从0.12g(0.40mmol)22c的产物、0.10g(0.40mmol)44b的产物、0.069ml(0.50mmol)三乙胺及0.14g(0.44mmol)TBTU在40mlTHF及5mlDMF中制备得到。C27H41N5O4Sx2HCl(604.63)[M+H]+＝532HPLC(方法5)保留时间＝1.40分钟实施例4545a)45a的制备类似44a，从1.00g(5.87mmol)的二乙基-哌啶-4-基甲基-胺(Chem.Pharm.Bull.42，1994，74-84)、0.93g(5.87mmol)的2-氯-5-硝基吡啶(Fluka)及1.70g(12.30mmol)碳酸钾在100mlTHF中制备得到。C15H24N4O2(292.38)[M+H]+＝29345b)将0.20g(0.68mmol)45a的产物、0.03g钯-炭(10％)及30ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。C15H26N4(262.39)[M+H]+＝26345c)实施例45的制备类似1f，从0.16g(0.53mmol)22c的产物、0.14g(0.53mmol)45b的产物、0.096ml(0.69mmol)三乙胺及0.19g(0.58mmol)TBTU在40mlTHF及5mlDMF中制备得到。C28H43N5O4Sx2HCl(618.66)[M+H]+＝546HPLC(方法5)保留时间＝1.40分钟实施例4646a)46a的制备类似1d，从3.00g(15.21mmol)的2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(Chess)、2.15g(15.21mmol)的1-氟-4-硝基苯(Aldrich)及3.07ml(22.00mmol)三乙胺在25mlDMF中制备得到。C16H22N4O3(318.37)[M+H]+＝319TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.446b)将3.00g(9.42mmol)46a的产物、0.30g钯-炭(10％)及200ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。C16H24N4O(288.39)TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.4246c)将30.00ml(30.00mmol)1M的氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)置于50mlTHF中，在环境温度下与2.70g(9.36mmol)46b的产物及20mlTHF的混合物混合。然后将反应混合物在环境温度搅拌3小时，然后在冰浴冷却下与20％氢氧化钠溶液混合。将形成的沉淀过滤，将滤液真空蒸发至干。C16H26N4(274.40)46d)实施例46的制备类似1f，从0.30g(1.00mmol)22c的产物、0.27g(1.00mmol)46c的产物、0.35ml(2.50mmol)三乙胺及0.32g(1.00mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C29H43N5O4SxHCl(594.21)[M+H]+＝558HPLC(方法5)保留时间＝1.43分钟实施例47实施例47的制备类似1f，从0.20g(0.66mmol)22c的产物、0.14g(0.66mmol)的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(Med.Chem.Res.9，1999，149-161)、0.28ml(1.99mmol)三乙胺及0.21g(0.66mmol)TBTU在5mlTHF中制备得到。C25H36N4O4S(488.64)[M+H]+＝489HPLC(方法5)保留时间＝1.42分钟实施例4848a的制备类似1f，从0.24g(1.45mmol)的4-硝基苯甲酸(Aldrich)、0.19g(1.45mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(AlfaAesar)、0.21ml(1.52mmol)三乙胺及0.49g(1.52mmol)TBTU在8mlDMF中制备得到。C14H19N3O3xC2HF3O2(391.34)[M+H]+＝278HPLC(方法2)保留时间＝2.29分钟48b)将0.36g(0.92mmol)48a的产物、0.092g钯-炭(10％)及5ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。C14H21N3OxC2HF3O2(361.36)[M+H]+＝248HPLC(方法2)保留时间＝0.66分钟48c)实施例48的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.18g(0.50mmol)48b的产物、0.21ml(1.49mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在3mlTHF中制备得到。C27H38N4O5SxC2HF3O2(644.70)[M+H]+＝531HPLC(方法5)保留时间＝l.48分钟实施例49实施例49的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.11g(0.50mmol)的(4-氨基苯基)-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮(J.Org.Chem.24，1959，459-463)、0.21ml(1.49mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在3mlTHF中制备得到。C25H34N4O5SxC2HF3O2(616.65)[M+H]+＝503HPLC(方法5)保留时间＝1.47分钟实施例5050a)50a的制备类似1f，从0.60g(4.34mmol)的5-氨基-吡啶-2-羧酸(Pharm.ActaHelv.44，1969，637-643)、0.56g(4.34mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(AlfaAesar)、0.64ml(4.56mmol)三乙胺及1.46g(4.56mmol)TBTU在24mlDMF中制备得到。C13H20N4Ox2C2HF3O2(476.37)HPLC(方法2)保留时间＝0.65分钟50b)将0.64g(1.99mmol)27c的产物、1.90g(2.39mmol)的产物50a、0.08g(0.33mmol)的DMAP及16ml氯苯的混合物在15℃下加热39小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。采用制备性HPLC获得产物。C26H37N5O5SxC2HF3O2(645.69)[M+H]+＝532HPLC(方法5)保留时间＝1.44分钟实施例5151a)将0.26g(1.11mmol)39d的产物、0.27g(1.22mmol)的Boc酸酐、0.17ml(1.22mmol)三乙胺及15ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物以二氯甲烷稀释，以饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C19H31N3O2(333.47)[M+H]+＝334HPLC(方法1)保留时间＝2.40分钟51b)将0.13g(3.40mmol)的氢化铝锂置于5mlTHF中，在60℃加热，与0.38g(1.14mmol)51a的产物的5mlTHF溶液混合。然后将反应混合物回流4小时并在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物以水及1M氢氧化钠溶液结束反应。将形成的沉淀以硅藻土过滤，将滤液真空蒸发至干。C15H25N3(247.38)TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水4∶1∶0.2，Rf值＝0.6851c)实施例51的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.12g(0.50mmol)51b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.18g(0.55mmol)TBTU在8mlDMF中制备得到。C28H42N4O4SxHCl(567.18)[M+H]+＝531HPLC(方法1)保留时间＝2.5分钟实施例5252a)在冰浴冷却下，将0.70ml(7.36mmol)的乙酸酐置于氮气氛围，缓慢地与0.42ml(9.06mmol)甲酸混合。将反应混合物在50-60℃加热2小时，然后在冰浴冷却下与0.50g(2.28mmol)8b的产物在7ml二氯甲烷中的溶液混合。在环境温度搅拌20分钟后，将反应混合物真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。C14H21N3O(247.34)[M+H]+＝248HPLC(方法5)保留时间＝0.50分钟52b)52b的制备类似51b，从0.17g(4.51mmol)的氢化铝锂及0.58g(2.34mmol)52a的产物在10mlTHF中制备得到。C14H23N3(233.35)TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.552c)实施例52的制备类似1f，从0.21g(0.68mmol)22c的产物、0.24g(0.68mmol)52b的产物、0.28ml(2.04mmol)三乙胺及0.22g(0.68mmol)TBTU在4mlTHF中制备得到。C27H40N4O4SxC2HF3O2(630.72)[M+H]+＝517HPLC(方法5)保留时间＝1.50分钟实施例5353a)53a的制备类似3a，从4.50g(19.17mmol)13a的产物、1.69g(21.10mmol)的N-甲基氨基乙醇(BASF)、6.68ml(47.90mmol)三乙胺在150ml二氯甲烷中制备得到。C12H19NO4S(273.35)[M+H]+＝274TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇19∶1，Rf值＝0.4353b)在0℃下，先将100ml35％氢氧化钠溶液，然后将4.18ml(28.26mmol)的溴乙酸叔丁基酯的20ml甲苯溶液加入至5.15g(18.84mmol)53a的产物、1.75g(6.60mmol)的四丁基氯化铵(Fluka)及80ml的甲苯的混合物中。然后将反应混合物在环境温度搅拌1.5小时，然后以乙醚稀释。相分离后，将有机相以水洗涤四次直至中性，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相石油醚/乙酸乙酯4∶1)。C18H29NO6S(387.49)[M+H]+＝388TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯7∶3，Rf值＝0.5953c)将6.80g(17.55mmol)53b的产物、8mlTFA及100ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌2.5小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。将残留物与1M氢氧化钠溶液混合，并以乙酸乙酯萃取两次(将有机萃取物弃去)。将水相以2MHCl酸化，然后再以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以水洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C14H21NO6S(331.29)[M+H]+＝332HPLC(方法4)保留时间＝3.4分钟53d)53d的制备类似28c，从1.00g(6.10mmol)的4-氯-2-甲基吡啶盐酸盐(AlfaAesar)及2.08g(12.20mmol)的N-甲基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺(DE1100635，-Poulenc，1961)制备得到。C15H23N3O(261.36)[M+H]+＝262HPLC(方法4)保留时间＝1.9分钟53e)将1.37g(5.24mmol)53d的产物及15ml半浓HCl的混合物加热回流4天。将反应混合物以20％氢氧化钠溶液调节碱性，以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C13H21N3(219.33)[M+H]+＝220TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.4853f)实施例53的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.066g(0.30mmol)53e的产物、0.10ml(0.75mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在8mlTHF及1mlDMF中制备得到。C27H40N4O5SxHCl(569.16)[M+H]+＝533HPLC(方法4)保留时间＝3.1分钟实施例5454a)54a的制备类似1f，从2.00g(8.27mmol)38d的产物、8.28ml(16.55mmol)2M甲胺的THF溶液(Aldrich)、3.46ml(24.82mmol)三乙胺及3.19g(9.93mmol)TBTU在30mlTHF中制备得到。C13H18N2O(218.29)[M+H]+＝219TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇8∶2，Rf值＝0.1454b)54b的制备类似38f，从1.00g(4.58mmol)54a的产物及9.00ml(9.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在30mlTHF中制备得到。C13H20N2(204.31)[M+H]+＝205TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇8∶2，Rf值＝0.0754c)实施例54的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.088g(0.30mmol)54b的产物、0.10ml(0.75mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C27H39N3O5SxHCl(554.14)[M+H]+＝518HPLC(方法4)保留时间＝3.1分钟实施例5555a)将3.20g(34.00mmol)的2-氨基吡啶(Aldrich)、2.75g(11.31mmol)的4-溴乙酰基苯甲酸(Fluorochem)及100ml乙醇的混合物在加热回流6小时，在环境温度下搅拌过夜。将形成的沉淀过滤并干燥。C14H10N2O2(238.24)[M+H]+＝23955b)55b的制备类似27c，从1.7g(7.14mmol)55a的产物及30ml亚硫酰二氯中制备得到。C14H9ClN2OxHCl(293.15)55c)在冰浴冷却下，将2.10g(7.14mmol)55b的产物的100ml二氯甲烷溶液与25ml(50.00mmol)2M甲胺的THF溶液(Aldrich)混合。然后将反应混合物搅拌在环境温度2小时，然后真空蒸发至干。将残留物以水研磨，过滤并干燥。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇97∶3)。C15H13N3O(251.28)[M+H]+＝25255d)将0.70g(2.79mmol)55c的产物、0.15g钯-炭(20％)、100ml甲醇及30ml二氯甲烷的混合物在高压釜在环境温度氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。C15H17N3O(255.32)[M+H]+＝25655e)55e的制备类似38f，从0.80g(3.13mmol)55d的产物及20.00ml(20.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在50ml的吡啶中制备得到。C15H19N3(241.33)[M+H]+＝24255f)实施例55的制备类似1f，从0.14g(0.42mmol)53c的产物、0.10g(0.41mmol)55e的产物、0.14ml(0.99mmol)三乙胺及0.15g(0.46mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C29H38N4O5SxHCl(591.16)[M+H]+＝555TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.26实施例5656a)56a的制备类似27c，从1.35g(5.59mmol)的1-苄基-吡咯烷-3-羧酸(J.Org.Chem.33，1968，3637-3639)及10ml亚硫酰二氯中制备得到。C12H14ClNOxHCl(260.16)56b)56b的制备类似55c，从1.45g(5.57mmol)56a的产物，10ml(50.00mmol)2M甲胺的THF溶液(Aldrich)在50mlTHF中制备得到。C13H18N2O(218.29)[M+H]+＝21956c)将1.10g(5.04mmol)56b的产物、0.20g氢氧化钯及40ml甲醇的混合物在高压釜50℃氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。C6H12N2O(128.17)[M+H]+＝12956d)56d的制备类似28c，从0.76g(5.08mmol)的4-氯吡啶盐酸盐(Aldrich)、0.65g(5.07mmol)56c的产物及1.52ml(10.88mmol)三乙胺在10ml乙醇中制备得到。C11H15N3O(205.26)[M+H]+＝20656e)56e的制备类似38f，从0.45g(2.19mmol)56d的产物及7.00ml(7.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在30mlTHF中制备得到。C11H17N3(191.27)[M+H]+＝19256f)实施例56的制备类似1f，从0.14g(0.42mmol)53c的产物、0.10g(0.42mmol)56e的产物、0.18ml(1.29mmol)三乙胺及0.18g(0.56mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C25H36N4O5SxHCl(541.10)[M+H]+＝505HPLC(方法5)保留时间＝1.51分钟实施例57实施例57的制备类似1f，从0.10g(0.30mmol)53c的产物、0.066g(0.30mmol)8b的产物、0.13ml(0.91mmol)三乙胺及0.097g(0.30mmol)TBTU在5mlDMF中制备得到。C27H40N4O5SxC2HF3O2(646.72)[M+H]+＝533HPLC(方法5)保留时间＝1.51分钟实施例58实施例58的制备类似1f，从0.10g(0.30mmol)53c的产物、0.07g(0.30mmol)33a的产物、0.13ml(0.91mmol)三乙胺及0.097g(0.30mmol)TBTU在5mlDMF中制备得到。C28H42N4O5SxC2HF3O2(660.75)[M+H]+＝547HPLC(方法5)保留时间＝1.48分钟实施例5959a)59a的制备类似1f，从2.00g(11.16mmol)的对苯二甲酸单甲酰胺(EMKA)、1.90ml(22.32mmol)异丙基胺(Aldrich)、3.11ml(22.32mmol)三乙胺及4.30g(13.40mmol)TBTU在60mlTHF中制备得到。C12H16N2O2(220.27)[M+H]+＝221HPLC(方法4)保留时间＝2.3分钟59b)59b的制备类似38f，从1.34g(6.08mmol)59a的产物及25.00ml(25.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在150mlTHF中制备得到。C12H20N2(192.30)[M+H]+＝193TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.1759c)实施例59的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.058g(0.30mmol)59b的产物、0.10ml(0.75mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在8mlTHF中制备得到。C26H39N3O5SxHCl(542.13)[M+H]+＝506HPLC(方法4)保留时间＝3.1分钟实施例6060a)将3.00g(13.91mmol)的4-氨基乙基苯甲酸甲酯(EMKA)、1.94ml(13.91mmol)三乙胺及50mlTHF的混合物在环境温度搅拌10分钟，然后与1.13ml(15.30mmol)丙酮混合。在环境温度再搅拌反应混合物30分钟，然后加入3.24g(15.30mmol)三乙酰氧基硼氢化钠及1.19ml(20.86mmol)的乙酸。在环境温度搅拌混合物16小时。将反应混合物真空蒸发至干，将残留物以1MHCl提取及以乙酸乙酯萃取(将有机相弃去)。将水相以饱和的碳酸钾溶液碱化，并以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C13H19NO2(221.30)[M+H]+＝222HPLC(方法4)保留时间＝2.2分钟60b)将2.52g(11.39mmol)60a的产物、11.40ml(22.80mmol)2M甲胺的THF溶液(Aldrich)、0.54g(5.70mmol)的氯化镁(Aldrich)及100mlTHF的混合物在高压釜在120℃搅拌17小时。将反应混合物过滤，将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。C13H20N2O(220.31)[M+H]+＝221TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.2160c)60c的制备类似38f，从1.49g(6.76mmol)60b的产物及10.00ml(10.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在60mlTHF中制备得到。C13H22N2(206.33)[M+H]+＝207TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.1060d)实施例60的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.062g(0.30mmol)60c的产物、0.083ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在8mlTHF中制备得到。C27H41N3O5S(519.70)[M+H]+＝520HPLC(方法4)保留时间＝3.2分钟实施例6161a)61a的制备类似28c，从1.00g(6.67mmol)的4-氯吡啶盐酸盐(Aldrich)及2.55g(15.00mmol)的N-甲基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺(DE110635，-Poulenc，1961)在1ml水中制备得到。C14H21N3O(247.34)[M+H]+＝24861b)将1.00g(4.04mmol)61a的产物及10ml半浓HCl的混合物加热回流3天。然后将反应混合物以水稀释，以20％氢氧化钠溶液碱化，再以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C12H19N3(205.30)TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.261c)实施例61的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.062g(0.30mmol)61b的产物、0.083ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在8mlTHF及1mlDMF中制备得到。C26H38N4O5S(518.67)[M+H]+＝519HPLC(方法4)保留时间＝3.2分钟实施例6262a)先将1.69g(10.00mmol)的4-(1H-咪唑-4-基)-苯甲腈(J.Am.Chem.Soc.93，1971，4256-4263)、1.12g(10.00mmol)叔丁醇钾及25mlDMSO的混合物在环境温度搅拌30分钟，然后与0.62ml(10.00mmol)碘甲烷缓慢混合，再在环境温度搅拌2.5小时。然后将反应混合物加入水中，将形成的沉淀过滤并真空干燥。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/乙醇19∶1)。C11H9N3(183.21)[M+H]+＝184HPLC(方法4)保留时间＝1.9分钟62b)62b的制备类似34b，从1.02g(5.57mmol)62a的产物、0.20g阮内镍及30ml的氨的甲醇溶液中制备得到。C11H13N3(187.24)TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.2762c)实施例62的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.056g(0.30mmol)62b的产物、0.083ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C25H32N4O5SxHCl(537.07)[M+H]+＝501HPLC(方法4)保留时间＝3.2分钟实施例6363a)将5.00g(22.32mmol)的2-溴-4`-氰基-乙酰苯酮(Aldrich)及10.00g(169.29mmol)乙酰胺(Merck)一起搅拌下在210℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物搅拌加入至水中并以2MHCl酸化。将沉淀过滤并弃去。将滤液以浓氨水溶液碱化，将沉淀过滤并真空干燥。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/乙醇9∶1)。C11H9N3(183.21)[M-H]-＝182HPLC(方法4)保留时间＝1.9分钟63b)63b的制备类似62a，从2.39g(13.05mmol)63a的产物、1.46g(13.05mmol)叔丁醇钾及0.81ml(13.05mmol)碘甲烷在50mlDMSO中制备得到。C12H11N3(197.24)[M+H]+＝198HPLC(方法4)保留时间＝1.9分钟63c)63c的制备类似34b，从2.04g(10.34mmol)63b的产物、0.40g阮内镍及50ml的氨的甲醇溶液制备得到。C12H15N3(201.27)TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.1963d)实施例63的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.060g(0.30mmol)63c的产物、0.083ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C26H34N4O5SxHCl(551.10)[M+H]+＝515HPLC(方法4)保留时间＝3.2分钟实施例6464a)64a的制备类似1f，从4.00g(19.21mmol)的4-羧甲基-苯甲酸乙基酯(J.Med.Chem.41，1998，5219-5246)、19.21ml(38.42mmol)2M的二甲胺的THF溶液(Aldrich)、5.36ml(38.42mmol)三乙胺及7.39g(23.00mmol)TBTU在100mlTHF中制备得到。C13H17NO3(235.28)[M+H]+＝236HPLC(方法4)保留时间＝3.3分钟64b)将3.07g(13.05mmol)64a的产物、9.75ml(39.00mmol)的4M氢氧化钠溶液、9.75ml的水及50ml乙醇的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将乙醇真空除去。将残留物的水溶液以4MHCl酸化，并以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的产物以乙醚研磨并干燥。C11H13NO3(207.23)[M+H]+＝208HPLC(方法4)保留时间＝2.3分钟64c)64c的制备类似1f，从2.30g(11.10mmol)64b的产物、11.10ml(22.20mmol)2M的二甲胺的THF溶液(Aldrich)、3.09ml(22.20mmol)三乙胺及4.28g(13.32mmol)TBTU在70mlTHF中制备得到。C12H16N2O2(220.27)[M+H]+＝221TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.4464d)64d的制备类似38f，从1.92g(8.72mmol)64c的产物及40.00ml(40.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在150mlTHF中制备得到。C12H20N2(192.30)[M+H]+＝193TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.1064e)实施例64的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.058g(0.30mmol)64d的产物、0.083ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C26H39N3O5S(505.67)[M+H]+＝508HPLC(方法4)保留时间＝3.0分钟实施例6565a)65a的制备类似34b，从0.40g(1.82mmol)的4-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-苯甲腈(J.Med.Chem.41，1998，4317-4328)、0.10g阮内镍及40ml的氨的甲醇溶液中制备得到。C14H13N3(223.27)[M+H]+＝224TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.0665b)将0.40g(1.79mmol)65a的产物、0.05g氧化铂及40ml甲醇的混合物在高压釜50℃氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。C14H17N3(227.30)[M+H]+＝22865c)实施例65的制备类似1f，从0.15g(0.44mmol)53c的产物、0.10g(0.44mmol)65b的产物、0.15ml(1.09mmol)三乙胺及0.16g(0.48mmol)TBTU在30mlTHF及10mlDMF中制备得到。C28H36N4O5SxHCl(577.14)[M+H]+＝541HPLC(方法5)保留时间＝1.57分钟实施例6666a)将0.50g(2.06mmol)的4-溴代乙酰苯甲酸(fluorochem)及5ml甲酰胺的混合物在150℃微波下搅拌1小时。冷却后将沉淀的产物过滤，以乙醚洗涤并干燥。C10H8N2O2(188.18)[M+H]+＝18966b)将1.60g(8.50mmol)66a的产物、5.40g(38.04mmol)碘甲烷、7.00g(25.33mmol)碳酸钾及30mlDMF的混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇100∶1至75∶1)。C12H12N2O2(216.24)[M+H]+＝21766c)将0.75g(3.47mmol)66b的产物及20ml33％的甲胺的乙醇溶液(Fluka)的混合物在高压釜160℃加热过夜。将反应混合物真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇50∶1至25∶1)。C12H13N3O(215.25)[M+H]+＝21666d)66d的制备类似38f，从0.41g(1.91mmol)66c的产物及3.00ml(3.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在70mlTHF中制备得到。C12H15N3(201.27)[M+H]+＝202TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.1666e)实施例66的制备类似1f，从0.15g(0.45mmol)53c的产物、0.09g(0.45mmol)66d的产物、0.11ml(1.09mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C26H34N4O5SxHCl(551.10)[M+H]+＝515TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.52实施例6767a)将1.21g(6.14mmol)63b的产物、20ml20％氢氧化钠溶液及40ml乙醇的混合物搅拌回流过夜。真空除去乙醇。将残留物以水稀释并以4MHCl酸化。将沉淀的产物过滤并在循环空气干燥器中在50℃干燥。C12H12N2O2(252.70)[M+H]+＝217HPLC(方法4)保留时间＝1.7分钟67b)67b的制备类似1f，从1.55g(6.13mmol)67a的产物、4.60ml(9.20mmol)2M甲胺的THF溶液(Aldrich)、1.71ml(12.30mmol)三乙胺及2.38g(7.40mmol)TBTU在50mlTHF中制备得到。C13H15N3O(229.28)[M+H]+＝230TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.4767c)67c的制备类似38f，从1.33g(5.80mmol)67b的产物及15.00ml(15.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在80mlTHF中制备得到。C13H17N3(215.29)[M+H]+＝216TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.2967d)实施例67的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.065g(0.30mmol)67c的产物、0.083ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C27H36N4O5SxHCl(565.13)[M+H]+＝529HPLC(方法4)保留时间＝3.1分钟实施例6868a)68a的制备类似1f，从5.39g(20.16mmol)的1-二苯基甲基-氮杂环丁烷-3-羧酸(Acros)、15ml(30.00mmol)2M甲胺的THF溶液(Aldrich)、5.58ml(40.00mmol)三乙胺及7.71g(24.00mmol)TBTU在150mlTHF中制备得到。C18H20N2O(280.36)HPLC(方法4)保留时间＝2.5分钟68b)将5.32g(18.98mmol)68a的产物、0.50g钯-炭(10％)及100ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化24小时。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水70∶30∶3)。C5H10N2O(114.15)TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水7∶3∶0.3，Rf值＝0.1768c)68c的制备类似28c，从1.31g(8.76mmol)的4-氯吡啶盐酸盐(Aldrich)、1.00g(8.76mmol)68b的产物及2.40ml(17.22mmol)三乙胺在5ml乙醇中制备得到。C10H13N3O(191.23)[M+H]+＝192TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.2568d)68d的制备类似38f，从0.46g(2.41mmol)68c的产物及5.00ml(5.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在20mlTHF中制备得到。C10H15N3(177.25)[M+H]+＝178TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.4068e)实施例68的制备类似1f，从0.083g(0.25mmol)53c的产物、0.044g(0.25mmol)68d的产物、0.070ml(0.50mmol)三乙胺及0.096g(0.30mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C24H34N4O5S(490.62)[M+H]+＝491HPLC(方法4)保留时间＝2.9分钟实施例69实施例69的制备类似1f，从0.083g(0.25mmol)53c的产物、0.041g(0.25mmol)的4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基胺(JWPharmlab)、0.070ml(0.50mmol)三乙胺及0.096g(0.30mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C24H35N3O5SxHCl(514.08)[M+H]+＝478HPLC(方法4)保留时间＝3.1分钟实施例70实施例70的制备类似1f，从0.083g(0.25mmol)53c的产物、0.048g(0.25mmol)的3-(2-二乙基胺-乙基)-苯基胺(类似于J.Med.Chem.28，1985，1533-1536)、0.070ml(0.50mmol)三乙胺及0.096g(0.30mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C26H39N3O5S(505.67)[M+H]+＝506HPLC(方法4)保留时间＝3.4分钟实施例71实施例71的制备类似1f，从0.083g(0.25mmol)的产物53c、0.038g(0.25mmol)的4-二甲胺甲基-苯基胺(J.Chem.Soc.1935，871)、0.070ml(0.50mmol)三乙胺及0.096g(0.30mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C23H33N3O5S(463.59)[M+H]+＝464HPLC(方法4)保留时间＝3.1分钟实施例7272a)72a的制备类似60a，从0.82g(5.00mmol)的4-甲酰基-苯甲酸甲基酰胺(EMKA)、0.50ml(5.00mmol)环戊基胺(Aldrich)、0.37ml(6.50mmol)的乙酸及1.59g(7.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在30mlTHF中制备得到。C14H20N2O(232.32)TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.1572b)72b的制备类似38f，从1.00g(4.30mmol)72a的产物及9.00ml(9.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在40mlTHF中制备得到。C14H22N2(218.34)[M+H]+＝219TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.272c)实施例72的制备类似1f，从0.20g(0.60mmol)53c的产物、0.13g(0.60mmol)72b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.23g(0.72mmol)TBTU在10mlTHF中制备得到。C28H41N3O5SxHCl(568.17)[M+H]+＝532HPLC(方法5)保留时间＝1.60分钟实施例7373a)将2.60g(11.65mmol)65a的产物、2.55g(11.68mmol)的Boc酸酐及100mlDMF的混合物在环境温度搅拌2小时。然后将100ml的水缓慢地加入。将沉淀的产物过滤，以水及石油醚洗涤并干燥。C19H21N3O2(323.39)[M+H]+＝324TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.7873b)73b的制备类似62a，从1.00g(3.09mmol)73a的产物、0.70g(6.24mmol)叔丁醇钾及0.98ml(6.90mmol)碘甲烷在30mlDMSO中制备得到。C17H17N3O2(295.34)[M+H]+＝29673c)将0.59g(1.75mmol)73b的产物、2mlTFA及30ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌3小时。然后将反应混合物以水洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C15H15N3(237.30)[M+H]+＝23873d)实施例73的制备类似1f，从0.14g(0.42mmol)53c的产物、0.10g(0.42mmol)73c的产物、0.10ml(0.99mmol)三乙胺及0.15g(0.46mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C29H34N4O5SxHCl(587.13)[M+H]+＝551HPLC(方法5)保留时间＝1.58分钟实施例7474a)74a的制备类似53b，从4.08g(14.93mmol)53a的产物，4.68g(22.39mmol)的2-溴代丙酸叔丁酯(TCI)、1.38g(4.98mmol)的四丁基氯化铵(Fluka)及70ml的35％氢氧化钠溶液在70ml的甲苯中制备得到。C19H31NO6S(401.52)[M+H]+＝402TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯7∶3，Rf值＝0.6974b)74b的制备类似53c，从5.12g(12.75mmol)74a的产物及5.89mlTFA的80ml二氯甲烷中制备得到。C15H23NO6S(345.41)[M+H]+＝346TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇19∶1，Rf值＝0.2574c)实施例74的制备类似1f，从0.10g(0.30mmol)74b的产物、0.058g(0.30mmol)64d的产物、0.084ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C27H41N3O5S(519.70)[M+H]+＝520HPLC(方法4)保留时间＝3.1分钟实施例7575a)75a的制备类似60a，从0.82g(5.00mmol)的4-甲酰基-苯甲酸甲基酰胺(EMKA)、0.67ml(5.00mmol)的4-甲基环己基胺顺/反式混合物(Acros)、0.37ml(6.50mmol)的乙酸及1.59g(7.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在30mlTHF中制备得到。C16H24N2O(260.37)TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.2575b)75b的制备类似38f，从1.30g(4.99mmol)75a的产物及10.00ml(10.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在50mlTHF中制备得到。C16H26N2(246.39)TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.275c)实施例75的制备类似1f，从0.20g(0.60mmol)53c的产物、0.15g(0.60mmol)75b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.23g(0.72mmol)TBTU在10mlTHF中制备得到。C30H45N3O5SxHCl(596.22)[M+H]+＝560HPLC(方法5)保留时间＝1.65分钟实施例76实施例76的制备类似1f，从0.10g(0.30mmol)74b的产物、0.060g(0.30mmol)63c的产物、0.084ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C27H36N4O5S(528.66)[M+H]+＝529HPLC(方法4)保留时间＝3.2分钟实施例7777a)77a的制备类似60a，从0.82g(5.00mmol)的4-甲酰基-苯甲酸甲基酰胺(EMKA)、0.58ml(5.00mmol)的3-戊基胺(Aldrich)、0.37ml(6.50mmol)的乙酸及1.59g(7.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在30mlTHF中制备得到。C14H22N2O(234.34)[M+H]+＝235TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.477b)77b的制备类似38f，从1.10g(4.69mmol)77a的产物及9.40ml(9.40mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在40mlTHF中制备得到。C14H24N2(220.35)TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.177c)实施例77的制备类似1f，从0.20g(0.60mmol)53c的产物、0.13g(0.60mmol)77b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.23g(0.72mmol)TBTU在10mlTHF中制备得到。C28H43N3O5SxHCl(570.18)[M+H]+＝534TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.45实施例7878a)78a的制备类似60a，从0.82g(5.00mmol)的4-甲酰基-苯甲酸甲基酰胺(EMKA)、0.53ml(5.00mmol)的叔丁基胺(Fluka)、0.37ml(6.50mmol)的乙酸及1.59g(7.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在30mlTHF中制备得到。C13H20N2O(220.31)[M+H]+＝221TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.1578b)78b的制备类似38f，从1.00g(4.54mmol)78a的产物及9.10ml(9.10mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在40mlTHF中制备得到。C13H22N2(206.33)78c)实施例78的制备类似1f，从0.20g(0.60mmol)53c的产物、0.12g(0.60mmol)78b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.23g(0.72mmol)TBTU在10mlTHF中制备得到。C27H41N3O5S(519.70)[M+H]+＝520HPLC(方法5)保留时间＝1.58分钟实施例7979a)将0.50ml(4.70mmol)的1-氟-3-硝基苯(Fluka)、1.34g(9.39mmol)的4-(N，N-二甲氨基甲基)-哌啶(Eur.J.Med.Chem.Chim.r.37，2002，487-502)、0.65g(4.70mmol)碳酸钾及6.6ml的DMSO的混合物在110℃搅拌5天，然后将反应混合物倾至冰中，将形成的沉淀过滤。将如此获得的产物在真空干燥器中干燥过夜。C14H21N3O2(263.34)[M+H]+＝264TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.2079b)将0.95ml(3.60mmol)79a的产物、0.095g钯-炭(5％)及72ml乙醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。C14H23N3(233.35)[M+H]+＝23479c)实施例79的制备类似1f，从0.15g(0.46mmol)53c的产物、0.11g(0.46mmol)79b的产物、0.084ml(0.60mmol)三乙胺及0.18g(0.56mmol)TBTU在3mlDMF中制备得到。C28H42N4O5S(546.72)[M+H]+＝547HPLC(方法5)保留时间＝1.49分钟实施例8080a)80a的制备类似33a，从0.70g(3.01mmol)的4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯甲醛(Tetrahedron57，2001，4781-4785)，3.00ml(31.88mmol)的33％甲胺的乙醇溶液(Aldrich)、0.20g阮内镍在25ml乙醇中制备得到。C15H25N3(247.38)[M+H]+＝248TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.1680b)实施例80的制备类似1f，从0.15g(0.45mmol)53c的产物、0.11g(0.45mmol)80a的产物、0.13ml(0.90mmol)三乙胺及0.17g(0.54mmol)TBTU在5mlDMF中制备得到。C29H44N4O5SxHCl(597.21)[M+H]+＝561HPLC(方法1)保留时间＝2.33分钟实施例8181a)81a的制备类似33a，从1.00g(4.90mmol)的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛(Chem.PharmBull.45，1997，1458-1469)、4.00ml(42.50mmol)33％的甲胺的乙醇溶液(Aldrich)、0.20g阮内镍在30ml乙醇中制备得到。C13H21N3(219.33)[M+H]+＝220TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.15实施例81的制备类似1f，从0.15g(0.45mmol)53c的产物、0.099g(0.45mmol)81a的产物、0.13ml(0.90mmol)三乙胺及0.17g(0.54mmol)TBTU在5mlDMF中制备得到。C27H40N4O5SxHCl(569.16)[M+H]+＝533HPLC(方法1)保留时间＝2.28分钟实施例82实施例82的制备类似1f，从0.15g(0.45mmol)53c的产物、0.092g(0.45mmol)19b的产物、0.13ml(0.90mmol)三乙胺及0.17g(0.54mmol)TBTU在5mlDMF中制备得到。C26H38N4O5SxHCl(555.13)[M+H]+＝519HPLC(方法1)保留时间＝2.29分钟实施例8383a的制备类似51a，从1.35g(5.16mmol)41b的产物、1.24g(5.68mmol)的Boc酸酐及0.80ml(5.68mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中制备得到。C21H35N3O2(361.52)[M+H]+＝362TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.4283b的制备类似51b，从1.80g(4.98mmol)83a的产物及0.57g(15.00mmol)的氢化铝锂(Aldrich)在25mlTHF中制备得到。C17H29N3(275.43)[M+H]+＝276HPLC(方法1)保留时间＝1.77分钟实施例83的制备类似1f，从0.14g(0.50mmol)22c的产物、0.15g(0.50mmol)83b的产物、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.18g(0.55mmol)TBTU在6mlDMF中制备得到。C30H46N4O4SxHCl(595.24)[M+H]+＝559HPLC(方法1)保留时间＝2.46分钟实施例84实施例84的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.10g(0.50mmol)的4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-苯基胺(ART-CHEM)、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.18g(0.55mmol)TBTU在6mlDMF中制备得到。C25H35N3O5SxHCl(526.09)[M+H]+＝490HPLC(方法1)保留时间＝2.40分钟实施例85实施例85的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.09g(0.50mmol)的4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺(Collect.Czech.Chem.Commun.55，1990，282-295)、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.18g(0.55mmol)TBTU在6mlDMF中制备得到。C23H33N3O5SxHCl(500.05)[M+H]+＝464HPLC(方法1)保留时间＝2.35分钟实施例86实施例86的制备类似1f，从0.14g(0.45mmol)22c的产物、0.099g(0.45mmol)81a的产物、0.13ml(0.90mmol)三乙胺及0.17g(0.54mmol)TBTU在5mlDMF中制备得到。C26H38N4O5SxHCl(539.13)[M+H]+＝503HPLC(方法1)保留时间＝2.43分钟实施例87将0.11g(0.33mmol)27c的产物、0.043g(0.33mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪(Acros)、0.12ml(0.66mmol)的DIPEA及10ml二氯甲烷的混合物搅拌回流3天。然后将沉淀过滤。将滤液真空蒸发至干并将粗品采用制备性HPLC纯化。C17H21ClN4O4S(412.89)[M+H]+＝413/415将0.03g(0.073mmol)87a的产物及0.013g(0.073mmol)的二乙基-哌啶-4-基甲基-胺(Chem.Pharm.Bull.42，1994，74-84)的混合物在173℃融化.然后采用制备性HPLC将产物从反应混合物回收。C27H42N6O4S(546.73)[M+H]+＝547HPLC(方法6)保留时间＝2.12分钟实施例8888a的制备类似51a，从0.70g(3.18mmol)27b的产物、0.80g(3.65mmol)的Boc酸酐及5.50ml(11.00mmol)的2M氢氧化钠溶液在40ml二氧六环及20ml水中制备得到。C17H28N4O2(320.43)[M+H]+＝321TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水4∶1∶0.2，Rf值＝0.8388b的制备类似51b，从0.60g(1.87mmol)88a的产物及0.21g(5.60mmol)的氢化铝锂(Aldrich)在20mlTHF中制备得到。C13H22N4(234.34)[M+H]+＝235TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水4∶1∶0.2，Rf值＝0.62实施例88的制备类似27d，从0.16g(0.50mmol)27c的产物、0.12g(0.50mmol)88b的产物及0.17ml(1.00mmol)DIPEA在5mlTHF中制备得到。C26H39N5O4SxHCl(554.15)[M+H]+＝518TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.61实施例8989a的制备类似8a，从0.70g(4.18mmol)的4-哌啶基哌啶(Aldrich)、0.44ml(4.18mmol)的1-氟-4-硝基苯(Acros)及1.33ml(9.61mmol)三乙胺在12mlDMF中制备得到。C16H23N3O2(289.37)[M+H]+＝290TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.389b的制备类似8b，从0.96g(3.32mmol)89a的产物及0.093g钯-炭(5％)在45ml乙醇中制备得到。C16H25N3(259.39)[M+H]+＝260TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.2实施例89的制备类似1f，从0.10g(0.33mmol)22c的产物、0.086g(0.33mmol)89b的产物、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.11g(0.33mmol)TBTU在2mlTHF中制备得到。C29H42N4O4SxC2HF3O2(656.76)[M+H]+＝543HPLC(方法5)保留时间＝1.47分钟实施例9090a的制备类似8a，从0.84g(4.18mmol)的4-N-Boc-氨基哌啶(Acros)、0.44ml(4.18mmol)的1-氟-4-硝基苯(Acros)及1.33ml(9.61mmol)三乙胺在12mlDMF中制备得到。C16H23N3O4(321.37)[M+H]+＝32290b的制备类似8b，从1.01g(3.43mmol)90a的产物及0.11g钯-炭(5％)在45ml乙醇中制备得到。C16H25N3O2(291.39)[M+H]+＝29290c的制备类似1f，从0.10g(0.33mmol)22c的产物、0.097g(0.33mmol)90b的产物、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.11g(0.33mmol)TBTU在2mlTHF中制备得到。C29H42N4O6S(574.73)[M+H]+＝575HPLC(方法5)保留时间＝1.62分钟实施例90的制备类似18b，从0.19g(0.33mmol)90c的产物及0.33mlTFA在0.5ml二氯甲烷中制备得到。C24H34N4O4SxC2HF3O2(588.64)[M+H]+＝475HPLC(方法5)保留时间＝1.41分钟实施例9191a的制备类似8a，从0.90g(4.18mmol)的甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(fluorochem)、0.44ml(4.18mmol)的1-氟-4-硝基苯(Acros)及1.33ml(9.61mmol)三乙胺在12mlDMF中制备得到。C17H25N3O4(335.40)[M+H]+＝336TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇30∶1，Rf值＝0.691b的制备类似8b，从1.08g(3.22mmol)91a的产物及0.11g钯-炭(5％)在45ml乙醇中制备得到。C17H27N3O2(305.42)[M+H]+＝306TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇30∶1，Rf值＝0.491c的制备类似1f，从0.10g(0.33mmol)22c的产物、0.10g(0.33mmol)91b的产物、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.11g(0.33mmol)TBTU在2mlTHF中制备得到。C30H44N4O6S(588.76)[M+H]+＝589HPLC(方法5)保留时间＝1.69分钟实施例91的制备类似18b，从0.21g(0.36mmol)91c的产物及0.36mlTFA在0.6ml二氯甲烷中制备得到。C25H36N4O4SxC2HF3O2(602.67)[M+H]+＝489HPLC(方法5)保留时间＝1.42分钟实施例92将0.66g(5.16mmol)4-二甲基氨基-哌啶(AlfaAesar)，1.00g(4.69mmol)(4-氧代环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(Fluorochem)，1.19g(5.16mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和20ml二氯甲烷的混合物在氮气并在室温下搅拌4小时。将该反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，并真空蒸发至干。C18H35N3O2(325.49)将0.80g(2.46mmol)92a的产物，4ml6MHCl，3ml37％HCl和3ml甲醇的混合物在50℃下搅拌2小时。将反应溶液真空蒸发至干。C13H27N3x3HCl(334.76)实施例92的制备类似1f，从0.10g(0.33mmol)22c的产物，0.13g(0.40mmol)92b的产物，0.23ml(1.66mmol)三乙胺和0.13g(0.40mmol)TBTU在8mlDMF中制备得到。C26H44N4O4Sx2HCl(581.64)[M+H]+＝509HPLC(方法5)保留时间＝1.36分钟实施例9393a的制备类似92a，从0.63g(3.70mmol)二乙基-哌啶-4-基甲基-胺(Chem.Pharm.Bull.42，1994，74-84)，0.72g(3.37mmol)(4-氧代环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(Fluorochem)和0.86g(4.04mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在20ml二氯甲烷中制备得到。C21H41N3O2(367.57)93b的制备类似92b，从0.90g(2.45mmol)93a的产物，4ml6MHCl和3ml37％HCl在3ml甲醇中制备。C16H33N3x3HCl(376.84)实施例93的制备类似1f，从0.10g(0.33mmol)22c的产物，0.14g(0.37mmol)93b的产物，0.23ml(1.66mmol)三乙胺和0.13g(0.40mmol)TBTU在8mlDMF中制备得到。C29H50N4O4Sx2HCl(623.72)[M+H]+＝551HPLC(方法5)保留时间＝1.39分钟实施例94将0.88g(6.88mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(AlfaAesar)、1.00g(4.93mmol)的3-溴-6-硝基吡啶(Aldrich)、0.18g(0.49mmol)的四丁基-碘化铵、0.74g(5.33mmol)碳酸钾及5mlDMSO的混合物在80℃搅拌2小时。然后将反应混合物倾至水中，并以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用制备性HPLC纯化。C12H18N4O2xCH2O2(296.32)HPLC(方法1)保留时间＝1.49分钟94b的制备类似8b，从0.50g(2.00mmol)94a的产物及0.08g钯-炭(10％)在40ml甲醇中制备得到。C12H20N4(220.31)将0.63g(2.10mmol)22c的产物、0.91g(9.00mmol)的N-甲基-吗啉、0.45g(2.04mmol)94b的产物及50mlTHF的混合物在环境温度搅拌10分钟，然后与5.22ml(9.00mmol)50％的丙基膦酸酐的乙酸乙酯溶液(Fluka)混合。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后真空蒸发至干。将残留物与2N碳酸钾溶液混合，并以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以水及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用制备性HPLC纯化。C25H37N5O4SxC2HF3O2(617.68)[M+H]+＝504HPLC(方法5)保留时间＝1.38分钟实施例95实施例95的制备类似1f，从0.08g(0.27mmol)22c的产物、0.066g(0.27mmol)80a的产物、0.11ml(0.80mmol)三乙胺及0.085g(0.27mmol)TBTU在2mlTHF中制备得到。C28H42N4O4SxC2HF3O2(644.75)[M+H]+＝531HPLC(方法5)保留时间＝1.50分钟实施例96实施例96的制备类似1f，从0.08g(0.27mmol)22c的产物、0.054g(0.27mmol)19b的产物、0.11ml(0.80mmol)三乙胺及0.085g(0.27mmol)TBTU在2mlTHF中制备得到。C25H36N4O4SxC2HF3O2(602.67)[M+H]+＝489HPLC(方法5)保留时间＝1.49分钟实施例9797a的制备类似8a，从1.00g(5.87mmol)的二乙基-哌啶-4-基甲基-胺(Chem.Pharm.Bull.42，1994，74-84)、0.91g(5.87mmol)的1-氟-2-甲基-4-硝基苯(ABCR)及1.14ml(8.20mmol)三乙胺在12mlDMF中制备得到。C17H27N3O2(305.42)[M+H]+＝30697b的制备类似8b，从0.91g(2.98mmol)97a的产物及0.20g钯-炭(10％)在50ml甲醇中制备得到。C17H29N3(275.43)实施例97的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.14g(0.50mmol)97b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C30H46N4O4SxHCl(595.24)[M+H]+＝559HPLC(方法5)保留时间＝1.44分钟实施例9898a的制备类似8a，从0.75g(5.87mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(AlfarAesar)、0.91g(5.87mmol)的1-氟-2-甲基-4-硝基苯(ABCR)及1.14ml(8.20mmol)三乙胺在12mlDMF中制备得到。C14H21N3O2(263.34)98b的制备类似8b，从0.30g(1.14mmol)98a的产物及0.10g钯-炭(10％)在25ml甲醇中制备得到。C14H23N3(233.35)实施例98的制备类似1f，从0.32g(1.07mmol)22c的产物、0.25g(1.07mmol)98b的产物、0.42ml(3.00mmol)三乙胺及0.34g(1.07mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C27H40N4O4SxHCl(553.16)[M+H]+＝517HPLC(方法5)保留时间＝1.52分钟实施例9999a的制备类似8a，从0.92g(5.87mmol)的二甲基-(2-哌啶-4-基-乙基)-胺(J.Med.Chem.36，1993，162-165)、0.91g(5.87mmol)的1-氟-2-甲基-4-硝基苯(ABCR)及2.49g(18.00mmol)碳酸钾在12mlDMF中制备得到。C16H25N3O2(291.39)[M+H]+＝29299b的制备类似8b，从0.60g(1.14mmol)99a的产物及0.20g钯-炭(10％)在50ml甲醇中制备得到。C16H27N3(261.41)实施例99的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.13g(0.50mmol)99b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C29H44N4O4SxHCl(581.21)[M+H]+＝545HPLC(方法5)保留时间＝1.42分钟实施例100100a的制备类似8a，从1.00g(4.47mmol)的4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-哌啶(J.Med.Chem.46，2003，5445-5457)、0.63g(4.47mmol)的4-氟-硝基苯(ABCR)及2.10g(15.20mmol)碳酸钾在50mlDMF中制备得到。C14H16N4O2(272.30)[M+H]+＝273100b-1及100b-2的制备类似62a，从1.10g(4.04mmol)100a的产物、0.60g(4.23mmol)碘甲烷及0.46g(4.10mmol)叔丁醇钾在50mlDMSO中制备得到。将所得异构体的混合物采用硅胶柱层析分离(流动相二氯甲烷/甲醇100∶1至30∶1)。100b-1C15H18N4O2(286.33)[M+H]+＝287TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.50100b-2C15H18N4O2(286.33)[M+H]+＝287TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.38100c的制备类似8b，从0.10g(0.35mmol)100b-2的及0.20g钯-炭(10％)在30ml甲醇中制备得到。C15H20N4(256.35)TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.10实施例100的制备类似1f，从0.085g(0.28mmol)22c的产物、0.070g(0.27mmol)100c的产物、0.048ml(0.35mmol)三乙胺及0.095g(0.30mmol)TBTU在20mlTHF及3mlDMF中制备得到。C28H37N5O4SxHCl(576.15)[M+H]+＝540HPLC(方法5)保留时间＝1.41分钟实施例101101a的制备类似8b，从0.35g(1.22mmol)的100b-1及0.50g钯-炭(10％)在50ml甲醇中制备得到。C15H20N4(256.35)TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.14实施例101的制备类似1f，从0.12g(0.40mmol)22c的产物、0.10g(0.39mmol)101a的产物、0.05ml(0.50mmol)三乙胺及0.14g(0.42mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C28H37N5O4S(539.69)[M+H]+＝540TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.47实施例102102a的制备类似60a，从0.50g(5.00mmol)的N-甲基环己基胺(CHESS)、0.82g(5.00mmol)的4-甲酰基-苯甲酸甲基酰胺(EMKA)、1.59g(7.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠及0.37ml(6.50mmol)的乙酸在30mlTHF中制备得到。C15H22N2(246.35)102b的制备类似38f，从1.06g(4.30mmol)102a的产物及8.60ml(8.60mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在40mlTHF中制备得到。C15H24N2(232.36)实施例102的制备类似1f，从0.20g(0.60mmol)53c的产物、0.14g(0.60mmol)102b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.23g(0.72mmol)TBTU在10mlTHF中制备得到。C29H43N3O5SxHCl(582.20)[M+H]+＝546HPLC(方法5)保留时间＝1.58分钟实施例103将0.04g(0.079mmol)的70、4.8mg(0.12mmol)的60％氢化钠在1mlTHF及0.5mlDMF的混合物在环境温度搅拌30分钟。然后将4.9μl(0.079mmol)碘甲烷加入，在环境温度再将混合物搅拌2小时。然后将反应混合物真空蒸发至干，将残留物与水混合，以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇/氨水95∶5∶0.5)。C13H22N2(206.33)[M+H]+＝207实施例103的制备类似1f，从0.08g(0.24mmol)53c的产物、0.05g(0.24mmol)103a的产物、0.067ml(0.48mmol)三乙胺及0.093g(0.29mmol)TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C27H41N3O5S(519.70)[M+H]+＝520HPLC(方法4)保留时间＝3.2分钟实施例104104a的制备类似60a，从0.35g(1.72mmol)的4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯甲醛(Maybridge)、1.50ml(3.00mmol)2M甲胺的THF溶液(Acros)、0.70g(3.30mmol)三乙酰氧基硼氢化钠及0.23ml(4.00mmol)的乙酸在20mlTHF中制备得到。C12H14N2S(218.32)[M+H]+＝219实施例104的制备类似1f，从0.16g(0.47mmol)53c的产物、0.10g(0.46mmol)104a的产物、0.11ml(1.09mmol)三乙胺及0.16g(0.48mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C26H33N3O5S2(531.69)[M+H]+＝532TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.66实施例105实施例105的制备类似1f，从0.14g(0.41mmol)53c的产物、0.10g(0.40mmol)的甲基-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-胺(Maybridge)、0.14ml(0.99mmol)三乙胺及0.14g(0.44mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C28H41N3O7SxHCl(600.17)[M+H]+＝564TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.59实施例106实施例106的制备类似1f，从0.17g(0.51mmol)53c的产物、0.10g(0.50mmol)的甲基-(3-嘧啶-5-基-苄基)-胺(Maybridge)、0.17ml(1.19mmol)三乙胺及0.17g(0.53mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C26H32N4O5SxHCl(549.08)[M+H]+＝513HPLC(方法5)保留时间＝1.78分钟实施例107实施例107的制备类似1f，从0.18g(0.54mmol)53c的产物、0.10g(0.53mmol)的(4-呋喃-2-基-苄基)-甲基-胺(Maybridge)、0.18ml(1.29mmol)三乙胺及0.18g(0.56mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C26H32N2O6S(500.61)[M+H]+＝501HPLC(方法5)保留时间＝2.09分钟实施例108108a的制备类似79a，从2.41g(18.78mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(AlfaAesar)、1.00ml(9.39mmol)的1-氟-3-硝基苯(Fluka)及1.30g(9.39mmol)碳酸钾在15mlDMSO中制备得到。C13H19N3O2(249.31)[M+H]+＝250将1.74g(6.98mmol)108a的产物，12.00g(68.92mmol)连二亚硫酸钠，10.00g(72.35mmol)碳酸钾、60mlTHF及30ml的水的混合物80℃加热6小时。冷却后将有机相分离，以饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C13H21N3(219.33)实施例108的制备类似1f，从0.13g(0.40mmol)53c的产物、0.10g(0.47mmol)108b的产物、0.067ml(0.48mmol)三乙胺及0.15g(0.48mmol)TBTU在5mlDMF中制备得到。C27H40N4O5S(532.70)[M+H]+＝533HPLC(方法5)保留时间＝1.56分钟实施例109将0.59g(3.12mmol)的4-吡咯烷-1-基甲基-苄基胺(Enamino-BB)、0.29ml(3.75mmol)的氯甲酸甲酯(Fluka)、0.52ml(3.75mmol)三乙胺及10ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物以10ml二氯甲烷稀释，以水洗涤两次，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C14H20N2O2(248.32)109b的制备类似51b，从0.61g(2.44mmol)109a的产物及5.00ml(5.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在5mlTHF中制备得到。C13H20N2(204.31)实施例109的制备类似1f，从0.18g(0.54mmol)53c的产物、0.17g(0.81mmol)109b的产物、0.15ml(1.07mmol)三乙胺及0.21g(0.65mmol)TBTU在4mlDMF中制备得到。C27H39N3O5SxCH2O2(631.71)[M+H]+＝518HPLC(方法5)保留时间＝1.56分钟实施例110实施例110的制备类似1f，从0.12g(0.36mmol)53c的产物、0.096g(0.51mmol)的4-吡咯烷-1-基甲基-苄基胺(Enamine-BB)、0.10ml(0.72mmol)三乙胺及0.14g(0.44mmol)TBTU在4mlDMF中制备得到。C26H37N3O5SxCH2O2(617.68)[M+H]+＝504HPLC(方法5)保留时间＝1.56分钟实施例111在冰浴冷却下，将1.00g(4.25mmol)的(4-甲酰基苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(Acros)及10ml二氯甲烷的混合物依次地与1.15ml(8.50mmol)的顺-2，6-二甲基哌啶(Aldrich)及1.80g(8.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠混合。将反应混合物在环境温度搅拌3天，然后以饱和的碳酸氢钠溶液将反应缓慢结束，以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以水及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇93∶7)。C20H32N2O2(332.48)[M+H]+＝333HPLC(方法5)保留时间＝1.47分钟111b的制备类似51b，从0.92g(2.76mmol)111a的产物及8.27ml(8.27mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在30mlTHF中制备得到。C16H26N2(246.39)[M+H]+＝247HPLC(方法5)保留时间＝1.03分钟实施例111的制备类似1f，从0.08g(0.24mmol)53c的产物、0.059g(0.24mmol)111b的产物、0.10ml(0.72mmol)三乙胺及0.078g(0.24mmol)TBTU在2mlTHF中制备得到。C30H45N3O5SxC2HF3O2(673.78)[M+H]+＝560HPLC(方法5)保留时间＝1.59分钟实施例112在冰浴冷却下，将250.00ml(500.00mmol)2M甲胺的甲醇溶液(Fluka)缓慢地与54.00g(250.00mmol)的4-硝基苄基溴(Fluka)混合。将反应混合物以冰浴冷却搅拌1小时，再在环境温度反应30分钟，然后真空蒸发至干。将残留物以乙醚搅拌后过滤。将滤液真空蒸发至干，与碳酸钠溶液混合并以乙醚萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇5∶0至5∶1)。C8H10N2O2(166.18)[M+H]+＝167在冰浴冷却下，将13.40g(80.64mmol)112a的产物及25ml乙酸乙酯的混合物缓慢地与17.68g(81.00mmol)的Boc酸酐混合。将反应混合物在环境温度搅拌3小时，然后以水洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C13H18N2O4(266.29)将23.00g(86.37mmol)112b的产物、2.30g阮内镍、230ml乙醇及230ml乙酸乙酯的混合物在高压釜在环境温度氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用柱层析纯化(流动相石油醚/乙酸乙酯1∶1)。C13H20N2O2(236.31)[M+H]+＝237TLC硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1，Rf值＝0.55将0.50g(2.12mmol)的产物112c、0.48g(3.56mmol)的三甲硅基异氰酸酯(Fluka)及15mlTHF的混合物回流搅拌过周末。然后将反应混合物真空蒸发至干。C14H21N3O3(279.33)[2M+H]+＝559将0.64g(2.29mmol)112d的产物及10mlHCl的甲醇溶液的混合物在环境温度搅拌3小时并在50℃搅拌2小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。将残留物真空干燥过夜。C9H13N3xHCl(215.68)[M+H]+＝180实施例112的制备类似1f，从0.20g(0.60mmol)53c的产物、0.13g(0.60mmol)112e的产物、0.42ml(3.02mmol)三乙胺及0.22g(0.66mmol)TBTU在4mlDMF中制备得到。C23H32N4O6S(492.59)[M+H]+＝493HPLC(方法6)保留时间＝2.93分钟实施例113将2.00g(9.92mmol)的4-甲基氨基甲基-苯甲酸盐酸盐(J.Med.Chem.26，1983，309-312)及25ml的HCl的乙醇溶液的混合物在回流温度下搅拌1.5小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。C11H15NO2xHCl(229.70)[M+H]+＝194HPLC(方法6)保留时间＝1.39分钟113b的制备类似1f，从0.70g(2.11mmol)53c的产物、0.49g(2.11mmol)113a的产物、0.88ml(6.34mmol)三乙胺及0.78g(2.32mmol)TBTU在12mlDMF中制备得到。C25H34N2O7S(506.61)[M+H]+＝507HPLC(方法6)保留时间＝3.95分钟将1.06g(2.09mmol)133b的产物、7.00ml(7.00mmol)的1M氢氧化钠溶液、15mlTHF及1.5ml乙醇的混合物在50℃搅拌4小时。然后将反应混合物与7ml1MHCl混合，并真空蒸发至干。将残留物以丙酮提取，以硫酸镁干燥并真空蒸发至干。C23H30N2O7S(478.56)[M+H]+＝479HPLC(方法6)保留时间＝3.21分钟实施例113的制备类似1f，从0.50g(1.05mmol)113c的产物、4.00ml(2.00mmol)0.5M的氨水的二氧六环溶液、0.44ml(3.14mmol)三乙胺及0.38g(1.15mmol)TBTU在4mlDMF中制备得到。C23H31N3O6S(477.57)[M+H]+＝478HPLC(方法6)保留时间＝2.92分钟实施例114将0.075g(0.15mmol)的61、0.1g(0.71mmol)碘甲烷及5ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物真空蒸发至干。C27H41N4O5SxI(660.61)[M+H]+＝533HPLC(方法5)保留时间＝1.55分钟实施例115实施例115的制备类似114，从0.03g(0.059mmol)的64及0.05g(0.35mmol)碘甲烷在5ml二氯甲烷中制备得到。C27H42N3O5SxI(647.61)[M+H]+＝520HPLC(方法5)保留时间＝1.55分钟实施例116116a的制备类似1f，从0.50g(1.05mmol)113c的产物、0.14g(1.05mmol)的肼基羧酸叔丁基酯(Aldrich)、0.58ml(4.18mmol)三乙胺及0.38g(1.15mmol)TBTU在6mlDMF中制备得到。C28H40N4O8S(592.71)[M+H]+＝593HPLC(方法6)保留时间＝3.46分钟实施例116的制备类似112e，从0.68g(1.15mmol)116a的产物及10mlHCl的甲醇溶液中制备得到。C23H32N4O6SxC2HF3O2(606.61)[M+H]+＝493HPLC(方法6)保留时间＝3.46分钟实施例117将3.20g(17.47mmol)63a的产物、50ml20％氢氧化钠溶液及50ml乙醇的混合物搅拌回流过夜。然后将乙醇真空除去，将残留的水溶液以浓HCl中和。将形成的沉淀过滤并干燥。C11H10N2O2(202.21)[M+H]+＝203将2.70g(13.35mmol)117a的产物、8.00g(57.89mmol)碳酸钾及100mlDMF的混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却后，在环境温度与3.50g(27.65mmol)的苄基氯(Aldrich)混合，然后60℃搅拌过周末。将反应混合物倾倒至水中在环境温度搅拌1小时。将形成的沉淀过滤并干燥。C25H22N2O2(382.45)[M+H]+＝383TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.64将1.80g(4.71mmol)117b的产物及100ml33％甲胺的乙醇溶液(Aldrich)的混合物180℃搅拌6小时，在高压釜160℃反应过夜。然后将反应混合物真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用柱层析纯化(流动相二氯甲烷/甲醇19∶1)。C19H19N3O(305.37)[M+H]+＝306将1.20g(3.93mmol)117c的产物、0.20g钯-炭(20％)及50ml甲醇的混合物在高压釜50℃氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。C12H13N3O(215.25)[M+H]+＝216117e的制备类似38f，从0.70g(3.25mmol)117d的产物及10.00ml(10.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在200mlTHF中制备得到。C12H15N3(201.27)[M+H]+＝202实施例117的制备类似1f，从0.17g(0.51mmol)53c的产物、0.10g(0.50mmol)117e的产物、0.17ml(1.19mmol)三乙胺及0.17g(0.53mmol)TBTU在30mlTHF及5mlDMF中制备得到。C26H34N4O5S(514.64)[M+H]+＝515TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.28实施例118118a的制备类似13a，从0.75g(4.05mmol)的5-溴-间二甲苯(Aldrich)、0.55ml(8.30mmol)的氯磺酸(Aldrich)及10ml二氯甲烷中制备得到。C8H8BrClO2S(283.57)HPLC(方法6)保留时间＝4.76分钟118b的制备类似3a，从0.65g(2.29mmol)118a的产物及0.28ml(3.44mmol)的N-甲基氨基乙醇(BASF)在5mlTHF中制备得到。C11H16BrNO3S(322.22)HPLC(方法6)保留时间＝3.38分钟118c首先类似53b制备，从0.74g(2.29mmol)118b的产物、0.75g(5.06mmol)的2-溴丙酸叔丁基酯(Fluka)、0.42g(1.14mmol)的四丁基-碘化铵(Aldrich)及8.67g(75.90mmol)的35％氢氧化钠溶液在40ml的甲苯反应。然后将叔丁基酯与2ml4M的HCl的二氧六环溶液(Aldrich)在4ml二氧六环中在环境温度搅拌过夜。然后真空蒸馏反应混合物得产物.C13H18BrNO5S(380.26)HPLC(方法6)保留时间＝3.48分钟实施例118的制备类似1f，从0.10g(0.26mmol)118c的产物、0.054g(0.26mmol)61b的产物、0.11ml(0.79mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在10mlTHF及3mlDMF中制备得到。C25H35BrN4O4S(567.54)[M+H]+＝568/569/571HPLC(方法6)保留时间＝2.77分钟实施例119将0.03g(0.053mmol)的118及0.03g钯碳在5ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用制备性HPLC纯化。C25H36N4O4S(488.64)[M+H]+＝489HPLC(方法6)保留时间＝2.45分钟实施例120120a的制备类似3a，从0.50g(2.29mmol)的2，4，6-三甲基苯-磺酰氯(Fluka)及0.19g(2.52mmol)的N-甲基氨基乙醇(BASF)在5mlTHF中制备得到。C12H19NO3S(257.35)[M+H]+＝258120b的制备类似118c，从0.56g(2.18mmol)120a的产物、0.48ml(3.26mmol)的2-溴丙酸叔丁基酯(Fluka)、0.18g(0.65mmol)四丁基氯化铵(Fluka)及7.46g(65.28mmol)的35％氢氧化钠溶液在20ml甲苯中制备，随后在2ml4MHCl的二氧六环溶液中搅拌。C14H21NO5S(315.39)实施例120的制备类似1f，从0.10g(0.32mmol)120b的产物、0.065g(0.32mmol)61b的产物、0.13ml(0.95mmol)三乙胺及0.20g(0.63mmol)TBTU在10mlTHF中制备得到。C26H38N4O4S(502.67)[M+H]+＝503HPLC(方法5)保留时间＝1.57分钟实施例121将0.98g(7.05mmol)肌氨酸甲基酯盐酸盐(Fluka)、1.65g(7.05mmol)13a的产物及50ml吡啶的混合物在环境温度搅拌1小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。然后将残留物以1MHCl处理，以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C13H19NO5S(301.36)[M+H]+＝302将1.90g(6.29mmol)121a的产物，6.45ml(12.90mmol)的2M氢氧化钠溶液及9ml甲醇的混合物在环境温度搅拌3天。真空除去甲醇，将残留的水溶液倾至1MHCl中。将形成的沉淀过滤并在真空干燥器中干燥过夜。C12H17NO5S(287.33)[M+H]+＝288121c的制备类似1f，从0.20g(0.70mmol)121b的产物、0.087g(0.70mmol)甘氨酸甲基酯盐酸盐(Aldrich)、0.29ml(2.09mmol)三乙胺及0.22g(0.70mmol)TBTU在5mlTHF中制备得到。C15H22N2O6S(358.41)[M+H]+＝359HPLC(方法5)保留时间＝1.72分钟121d的制备类似121b，从0.23g(0.63mmol)121c的产物及0.64ml(1.29mmol)的2M氢氧化钠溶液在1ml甲醇中制备得到。C14H20N2O6S(344.38)[M+H]+＝345121e的制备类似28c，从3.00g(14.00mmol)的哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯(EMKA)、2.10g(14.00mmol)的4-氯吡啶盐酸盐(Aldrich)及7.80ml(56.32mmol)三乙胺在15ml异丙醇中制备得到。C16H25N3O2(291.39)[M+H]+＝292HPLC(方法5)保留时间＝1.40分钟121f的制备类似18b，从1.44g(4.95mmol)121e的产物及4.95mlTFA在8ml二氯甲烷中制备得到。C11H17N3x2C2HF3O2(419.32)[M+H]+＝192HPLC(方法5)保留时间＝0.36分钟实施例121的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.11g(0.26mmol)121f的产物、0.15ml(1.05mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9mlTHF中制备得到。C25H35N5O5SxC2HF3O2(631.67)[M+H]+＝518HPLC(方法5)保留时间＝1.46分钟实施例122实施例122的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.054g(0.26mmol)61b的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9mlTHF中制备得到。C26H37N5O5SxC2HF3O2(645.69)[M+H]+＝532HPLC(方法5)保留时间＝1.50分钟实施例123123a的制备类似1f，从0.20g(0.70mmol)121b的产物、0.097g(0.70mmol)肌氨酸甲基酯盐酸盐(Fluka)、0.29ml(2.09mmol)三乙胺及0.22g(0.70mmol)TBTU在5mlTHF中制备得到。C16H24N2O6S(372.44)[M+H]+＝373HPLC(方法5)保留时间＝1.78分钟123b的制备类似121b，从0.23g(0.60mmol)123a的产物及0.62ml(1.24mmol)的2M氢氧化钠溶液在1ml甲醇中制备得到。C15H22N2O6S(258.41)[M+H]+＝359实施例123的制备类似1f，从0.094g(0.26mmol)123b的产物、0.11g(0.26mmol)121f的产物、0.15ml(1.05mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9mlTHF中制备得到。C26H37N5O5SxC2HF3O2(645.69)[M+H]+＝532HPLC(方法5)保留时间＝1.47分钟实施例124实施例124的制备类似1f，从0.094g(0.26mmol)123b的产物、0.054g(0.26mmol)61b的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9mlTHF中制备得到。C27H39N5O5SxC2HF3O2(659.72)[M+H]+＝548HPLC(方法5)保留时间＝1.49分钟实施例125实施例125的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.076g(0.26mmol)54b的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9mlTHF中制备得到。C27H38N4O5S(530.68)[M+H]+＝531HPLC(方法1)保留时间＝2.43分钟实施例126实施例126的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.05g(0.26mmol)59b的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9mlTHF中制备得到。C26H38N4O5SxHCl(555.13)[M+H]+＝519HPLC(方法1)保留时间＝2.42分钟实施例127实施例127的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.065g(0.26mmol)80a的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9mlTHF中制备得到。C29H43N5O5SxHCl(610.21)[M+H]+＝574HPLC(方法1)保留时间＝2.38分钟实施例128实施例128的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.057g(0.26mmol)81a的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9mlTHF中制备得到。C27H39N5O5SxC2HF3O2(610.21)[M+H]+＝546HPLC(方法5)保留时间＝1.51分钟实施例129实施例129的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.056g(0.26mmol)67c的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9mlTHF中制备得到。C27H35N5O5SxC2HF3O2(655.69)[M+H]+＝542HPLC(方法5)保留时间＝1.52分钟实施例130130a的制备类似10d，从0.50g(2.13mmol)13a的产物、0.42g(2.13mmol)的5-甲基氨基戊酸乙酯(J.Am.Chem.Soc.55，1933，1233-1241)及1.18ml(8.52mmol)三乙胺在15mlTHF中制备得到。C17H27NO5S(357.47)[M+H]+＝358HPLC(方法6)保留时间＝4.10分钟130b的制备类似121b，从0.62g(1.73mmol)130a的产物及7.00ml(7.00mmol)的1M氢氧化钠溶液在1.5ml甲醇及15mlTHF中制备得到。C15H23NO5S(329.41)[M+H]+＝330HPLC(方法6)保留时间＝3.24分钟实施例130的制备类似1f，从0.18g(0.54mmol)130b的产物、0.10g(0.49mmol)61b的产物、0.14ml(0.97mmol)三乙胺及0.18g(0.54mmol)TBTU在3mlDMF中制备得到。C27H40N4O4S(516.70)[M+H]+＝517HPLC(方法6)保留时间＝2.65分钟实施例131实施例131的制备类似1f，从0.069g(0.21mmol)130b的产物、0.088g(0.21mmol)121f的产物、0.087ml(0.63mmol)三乙胺及0.077g(0.23mmol)TBTU在1mlDMF中制备得到。C26H38N4O4SxCH2O2(548.71)[M+H]+＝503HPLC(方法6)保留时间＝2.52分钟实施例132将2.50g(9.15mmol)53a的产物、1.39ml(10.00mmol)三乙胺及50mlTHF的混合物在环境温度与0.77ml(10.00mmol)甲磺酰氯(Aldrich)混合。然后将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将形成的沉淀过滤。将滤液真空蒸发至干。残留物将以乙酸乙酯提取及以水及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C13H21NO6S2(351.44)[M+H]+＝352TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9.5∶0.5，Rf值＝0.95将0.50g(1.42mmol)132a的产物、0.20g(1.42mmol)肌氨酸甲基酯盐酸盐(Aldrich)、0.52ml(3.00mmol)的DIPEA及5mlDMF的混合物80℃搅拌24小时。将反应混合物真空蒸发。将残留物以二氯甲烷提取，以水及饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用柱层析纯化(流动相二氯甲烷/0-3％甲醇)。C16H26N2O5S(358.45)[M+H]+＝359132c的制备类似1c，从0.29g(0.81mmol)132b的产物及0.17g(4.00mmol)的氢氧化锂一水合物(Aldrich)在5mlTHF及4ml的水中制备得到。C15H24N2O5S(344.43)HPLC(方法1)保留时间＝2.32分钟实施例132的制备类似1f，从0.10g(0.29mmol)132c的产物、0.06g(0.29mmol)61b的产物、0.084ml(0.60mmol)三乙胺及0.096g(0.30mmol)TBTU在10mlDMF中制备得到。C27H41N5O4Sx2HCl(604.63)[M+H]+＝532HPLC(方法5)保留时间＝1.39分钟实施例133实施例133的制备类似1f，从0.10g(0.29mmol)132c的产物、0.12g(0.29mmol)121f的产物、0.17ml(1.20mmol)三乙胺及0.096g(0.30mmol)TBTU在60mlDMF中制备得到。C26H39N5O4Sx2HCl(590.61)[M+H]+＝518HPLC(方法5)保留时间＝1.37分钟实施例134将1.60g(4.55mmol)132a的产物、2.10g(14.00mmol)的碘化钠及30ml丙酮的混合物在回流温度下搅拌8小时。然后将反应混合物通过硅胶过滤。将滤液真空蒸发至干。将残留物以乙酸乙酯提取，以水洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C12H18INO3S(383.25)[M+H]+＝384HPLC(方法1)保留时间＝3.75分钟134b的制备类似132b，从1.30g(3.39mmol)134a的产物、1.28g(10.20mmol)甘氨酸甲基酯盐酸盐(Aldrich)及3.48ml(20.00mmol)DIPEA在15ml乙腈中制备得到。C15H24N2O5S(344.43)[M+H]+＝345TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9.5∶0.5，Rf值＝0.38将0.46g(1.34mmol)134b的产物、0.33g(1.50mmol)的Boc酸酐、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及30ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物以二氯甲烷稀释，以饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C20H32N2O7S(444.54)[M+H]+＝445TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9.5∶0.5，Rf值＝0.45134d的制备类似1c，从0.59g(1.33mmol)134c的产物及0.28g(6.60mmol)的氢氧化锂一水合物(Aldrich)在7mlTHF及6.6ml的水中制备得到。C19H30N2O7S(430.52)[M+H]+＝431134e的制备类似1f，从0.15g(0.35mmol)134d的产物、0.072g(0.35mmol)61b的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.11g(0.35mmol)TBTU在7mlDMF中制备得到。C31H47N5O6S(617.80)[M+H]+＝618HPLC(方法1)保留时间＝2.62分钟实施例134的制备类似18b，从0.16g(0.26mmol)134e的产物及3mlTFA在3ml二氯甲烷中制备得到。C26H39N5O4Sx2HCl(590.61)[M+H]+＝518HPLC(方法5)保留时间＝1.40分钟实施例135135a的制备类似1f，从0.15g(0.35mmol)134d的产物、0.15g(0.35mmol)121f的产物、0.20ml(1.40mmol)三乙胺及0.11g(0.35mmol)TBTU在7mlDMF中制备得到。C30H45N5O6S(603.77)[M+H]+＝604TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.48实施例135的制备类似18b，从0.16g(0.27mmol)135a的产物及5mlTFA在5ml二氯甲烷中制备得到。C25H37N5O4Sx2HCl(576.58)[M+H]+＝504HPLC(方法1)保留时间＝2.17分钟实施例136将0.21g(0.60mmol)132a的产物、0.065ml(0.60mmol)的巯基乙酸乙酯(Aldrich)、0.17g(1.20mmol)碳酸钾及10ml乙腈的混合物在环境温度搅拌24小时。将沉淀过滤，将滤液真空蒸馏.将如此获得的粗品采用制备性HPLC纯化。C16H25NO5S2(375.51)[M+H]+＝376136b的制备类似121b，从0.070g(0.19mmol)136a的产物及2.00ml(2.00mmol)的1M氢氧化钠溶液在5mlTHF中制备得到。C14H21NO5S2(347.45)[M+H]+＝348实施例136的制备类似1f，从0.064g(0.18mmol)136b的产物、0.038g(0.18mmol)61b的产物、0.079ml(0.46mmol)的DIPEA及0.059g(0.18mmol)TBTU在5mlDMF中制备得到。C26H38N4O4S2(534.74)[M+H]+＝535HPLC(方法6)保留时间＝2.68分钟实施例137实施例137的制备类似1f，从0.073g(0.21mmol)136b的产物、0.088g(0.21mmol)121f的产物、0.11ml(0.63mmol)的DIPEA及0.087g(0.27mmol)TBTU在5mlDMF中制备得到。C25H36N4O4S2xC2HF3O2(634.73)[M+H]+＝521HPLC(方法6)保留时间＝2.57分钟实施例138138a的制备类似3a，从2.0g(8.52mmol)13a的产物、1.37g(8.55mmol)的N-Boc-亚乙基二胺(Fluka)及1.0g(9.89mmol)三乙胺在50mlTHF中制备得到。C16H26N2O5S(358.45)[M-H]-＝357HPLC(方法6)保留时间＝3.63分钟138b的制备类似3b，在无水条件下，从3.38g(9.43mmol)138a的产物、0.53ml(8.55mmol)碘甲烷、1.77g(12.83mmol)碳酸钾在30mlDMSO中制备得到。C17H28N2O5S(372.48)[M+H]+＝373HPLC(方法6)保留时间＝3.89分钟138b的制备类似28d，从3.61g(9.69mmol)138b的产物及10mlTFA在50ml二氯甲烷中制备得到。C127H20N2O3S(272.36)[M+H]+＝273HPLC(方法6)保留时间＝1.95分钟在冰浴冷却下，将0.50g(1.84mmol)138c的产物、0.56ml(5.51mmol)三乙胺及25ml二氯甲烷的混合物与0.38ml(2.75mmol)草酸单乙酯酰氯(Fluka)在5ml二氯甲烷混合，在环境温度搅拌混合物2小时。然后将反应混合物以二氯甲烷稀释，以10％柠檬酸水溶液，饱和的硫酸钠溶液及以水洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C16H24N2O6S(372.44)[M+H]+＝373将0.60g(1.60mmol)138d的产物、5.6ml1M氢氧化钠溶液及6ml乙醇的混合物在环境温度搅拌4小时，然后真空蒸发至干。将残留物与8ml1M盐酸混合，并以乙酸乙酯萃取。以水及饱和的氯化钠溶液洗涤混合的有机萃取物，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。C14H20N2O6S(344.38)[M+H]+＝345实施例138的制备类似1f，从40.0mg(0.12mmol)138e的产物、48.2mg(0.12mmol)的N，N-二甲基-N′-(4-甲基氨基甲基-苯基)-乙基-1，2-二胺(类似于J.Chem.Soc1960，3163-3165)、0.038ml(0.29mmol)的DIPEA及38.9mg(0.12mmol)的TBTU在1.5mlDMF中制备得到。C26H39N5O5S(533.68)[M+H]+＝534HPLC(方法6)保留时间＝1.61分钟实施例139实施例139的制备类似1f，从40.0mg(0.12mmol)138e的产物、22.5mg(0.12mmol)的N-(4-氨基甲基-苯基)-N’，N’-二甲基乙基-1，2-二胺(类似于J.Chem.Soc1960，3163-3165)、0.038ml(0.29mmol)的DIPEA及38.9mg(0.12mmol)的TBTU在1.5mlDMF中制备得到。C25H37N5O5S(519.66)[M+H]+＝520HPLC(方法6)保留时间＝1.53分钟下述化合物的制备类似于实施例22实施例140C27H33N5O4SxC2HF3O2(637.67)[M+H]+＝524HPLC(方法6)保留时间＝2.43分钟实施例141C29H29N3O4SxC2HF3O2(629.65)[M+H]+＝516HPLC(方法6)保留时间＝3.39分钟实施例142C28H35N5O4S(537.67)[M+H]+＝538HPLC(方法6)保留时间＝2.45分钟实施例143C31H44N6O4SxC2HF3O2(710.81)[M+H]+＝597HPLC(方法6)保留时间＝2.30分钟实施例144C23H27N5O5SxC2HF3O2(599.58)[M+H]+＝486HPLC(方法6)保留时间＝2.46分钟实施例145C26H39N3O4S(489.67)[M+H]+＝490HPLC(方法6)保留时间＝2.66分钟实施例146C34H39N5O4S(613.77)[M+H]+＝614HPLC(方法6)保留时间＝3.07分钟实施例147C26H39N3O4SxC2HF3O2(603.70)[M+H]+＝490HPLC(方法6)保留时间＝2.60分钟实施例148C24H34N4O5SxCH2O2(536.64)[M+H]+＝491HPLC(方法6)保留时间＝2.29分钟实施例149C25H36N4O5SxCH2O2(550.67)[M+H]+＝505HPLC(方法6)保留时间＝2.32分钟实施例150C25H36N4O5S(504.64)[M+H]+＝505HPLC(方法6)保留时间＝2.31分钟实施例151C26H38N4O5SxCH2O2(564.70)[M+H]+＝519HPLC(方法6)保留时间＝2.34分钟实施例152C27H41N5O4Sx2C2HF3O2(759.76)[M+H]+＝532HPLC(方法5)保留时间＝1.40分钟实施例153C30H46N4O5SxHCl(611.24)[M+H]+＝575HPLC(方法1)保留时间＝2.12分钟实施例154C29H44N4O5SxHCl(597.21)[M+H]+＝561HPLC(方法8)保留时间＝3.12分钟实施例155C27H40N4O5SxHCl(569.16)[M+H]+＝533HPLC(方法11)保留时间＝1.67分钟实施例156C25H35N3O4SxHCl(510.09)[M+H]+＝474HPLC(方法7)保留时间＝1.90分钟实施例157C24H33N3O4SxC2HF3O2(573.63)[M+H]+＝460HPLC(方法5)保留时间＝1.52分钟实施例158C26H35N3O4SxC2HF3O2(599.66)[M+H]+＝486HPLC(方法5)保留时间＝1.55分钟实施例159C26H37N3O4SxC2HF3O2(601.68)[M+H]+＝488HPLC(方法5)保留时间＝1.54分钟实施例160C25H35N3O5SxC2HF3O2(603.65)[M+H]+＝490HPLC(方法5)保留时间＝1.54分钟实施例161C26H40N4O4SxHCl(541.15)[M+H]+＝505HPLC(方法5)保留时间＝1.59分钟实施例162C25H38N4O4SxHCl(527.12)[M+H]+＝491HPLC(方法5)保留时间＝1.55分钟实施例163C25H37N3O4SxHCl(512.11)[M+H]+＝476HPLC(方法5)保留时间＝1.56分钟实施例164C26H37N3O4SxHCl(524.12)[M+H]+＝488HPLC(方法5)保留时间＝1.54分钟实施例165C24H36N4O4SxHCl(513.09)[M+H]+＝477HPLC(方法7)保留时间＝1.88分钟实施例166C25H38N4O4SxHCl(527.12)[M+H]+＝491HPLC(方法7)保留时间＝1.92分钟实施例167C23H34N4O4SxHCl(499.07)[M+H]+＝463HPLC(方法7)保留时间＝1.79分钟实施例168C24H36N4O4SxHCl(513.09)[M+H]+＝477HPLC(方法7)保留时间＝1.86分钟实施例169C24H34N4O4SxC2HF3O2(588.64)[M+H]+＝475HPLC(方法5)保留时间＝1.39分钟实施例170C29H45N5O4Sx2HCl(632.69)[M+H]+＝560TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.22实施例171C26H39N5O4Sx2HCl(590.61)[M+H]+＝518TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇4∶1，Rf值＝0.68实施例172C28H43N5O4Sx2HCl(618.66)[M+H]+＝546HPLC(方法5)保留时间＝1.26分钟实施例173C29H42N4O4S(542.73)[M+H]+＝543HPLC(方法4)保留时间＝2.8分钟实施例174C27H41N5O4Sx2HCl(604.63)[M+H]+＝532HPLC(方法5)保留时间＝1.39分钟实施例175C26H37FN4O4SxHCl(557.12)[M+H]+＝521TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.25实施例176C29H43FN4O4SxHCl(599.20)[M+H]+＝563TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.40实施例177C28H41FN4O4SxHCl(585.17)[M+H]+＝549TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.35实施例178C27H40N4O4S(516.70)[M+H]+＝517TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.41实施例179C29H42N4O4SxHCl(579.19)[M+H]+＝543TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.47实施例180C26H37ClN4O4SxHCl(573.58)[M+H]+＝537/539TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.26实施例181C29H43ClN4O4SxHCl(615.66)[M+H]+＝579/581TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.45实施例182C28H41ClN4O4SxHCl(601.63)[M+H]+＝565/567TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.30实施例183C27H39FN4O4SxHCl(571.15)[M+H]+＝535TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.26实施例184C27H39BrN4O4SxHCl(632.05)[M+H]+＝595/597TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.51实施例185C30H44N4O4SxHCl(593.22)[M+H]+＝557TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.63实施例186C27H39ClN4O4SxHCl(587.60)[M+H]+＝551TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.58实施例187C30H37N5O4SxHCl(600.17)[M+H]+＝564HPLC(方法4)保留时间＝3.0分钟实施例188C29H41ClN4O4SxHCl(613.64)[M+H]+＝577/579TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.24实施例189C26H33N5O4S2(543.70)[M+H]+＝544HPLC(方法6)保留时间＝3.11分钟实施例190C26H38N4O5S(518.67)[M+H]+＝519HPLC(方法6)保留时间＝2.44分钟实施例191C19H25N3O4SxC2HF3O2(505.51)[M+H]+＝392HPLC(方法6)保留时间＝2.04分钟实施例192C27H35N5O5S(541.66)[M+H]+＝542HPLC(方法6)保留时间＝2.51分钟实施例193C25H36N4O5S(504.64)[M+H]+＝505HPLC(方法6)保留时间＝2.43分钟实施例194C29H36N4O4S(536.69)[M+H]+＝537HPLC(方法6)保留时间＝2.19分钟实施例195C28H38N6O4S(554.71)[M+H]+＝555HPLC(方法6)保留时间＝2.37分钟实施例196C26H38N4O4S(502.67)[M+H]+＝503HPLC(方法6)保留时间＝2.35分钟实施例197C26H38N4O4S(502.67)[M+H]+＝503HPLC(方法6)保留时间＝2.00分钟实施例198C27H38N4O5SxC2HF3O2(644.70)[M+H]+＝531HPLC(方法6)保留时间＝2.45分钟实施例199C27H38N4O5S(530.68)[M+H]+＝531HPLC(方法6)保留时间＝2.53分钟实施例200C25H35N5O4S(501.64)[M+H]+＝502HPLC(方法6)保留时间＝2.05分钟实施例201C24H31N5O4S(485.60)[M+H]+＝486HPLC(方法6)保留时间＝2.41分钟实施例202C24H35FN4O4SxCH2O2(540.65)[M+H]+＝495HPLC(方法6)保留时间＝2.50分钟实施例203C27H38N4O5S(530.68)[M+H]+＝531HPLC(方法6)保留时间＝2.36分钟实施例204C28H42N4O4S(530.72)[M+H]+＝531HPLC(方法6)保留时间＝2.60分钟实施例205C28H40N4O5S(544.71)[M+H]+＝545HPLC(方法6)保留时间＝2.21分钟实施例206C27H39ClN4O4S(551.14)[M+H]+＝551/553HPLC(方法6)保留时间＝2.65分钟实施例207C27H40N4O4SxC2HF3O2(630.72)[M+H]+＝517HPLC(方法6)保留时间＝2.51分钟实施例208C27H38N4O5SxCH2O2(576.71)[M+H]+＝531HPLC(方法6)保留时间＝2.33分钟实施例209C28H44N6O4SxC2HF3O2(674.78)[M+H]+＝561HPLC(方法6)保留时间＝2.14分钟实施例210C28H44N6O4SxC2HF3O2(674.78)[M+H]+＝561HPLC(方法6)保留时间＝2.43分钟实施例211C25H38N6O4SxC2HF3O2(632.70)[M+H]+＝519HPLC(方法6)保留时间＝2.11分钟实施例212C30H43N3O4SxC2HF3O2(655.77)[M+H]+＝542HPLC(方法6)保留时间＝2.75分钟实施例213C25H38N6O4SxC2HF3O2(632.70)[M+H]+＝519HPLC(方法6)保留时间＝2.30分钟实施例214C27H42N6O4SxC2HF3O2(660.75)[M+H]+＝547HPLC(方法6)保留时间＝2.08分钟实施例215C27H42N6O4SxC2HF3O2(660.75)[M+H]+＝547HPLC(方法6)保留时间＝2.34分钟实施例216C28H40ClN5O4SxCH2O2(624.19)[M+H]+＝578/580HPLC(方法6)保留时间＝2.64分钟实施例217C28H41N5O4SxCH2O2(589.75)[M+H]+＝544HPLC(方法6)保留时间＝2.09分钟实施例218C27H38N6O4SxCH2O2(588.72)[M+H]+＝543HPLC(方法9)保留时间＝1.67分钟实施例219C28H40N6O4S(556.72)[M+H]+＝557HPLC(方法9)保留时间＝1.71分钟实施例220C26H36N6O4SxCH2O2(574.69)[M+H]+＝529HPLC(方法9)保留时间＝1.61分钟实施例221C26H44N4O4S(508.72)[M+H]+＝509HPLC(方法9)保留时间＝1.23分钟实施例222C27H46N4O4Sx2C2HF3O2(750.79)[M+H]+＝523HPLC(方法9)保留时间＝1.30分钟实施例223C28H48N4O4Sx2C2HF3O2(764.82)[M+H]+＝537HPLC(方法9)保留时间＝1.31分钟实施例224C26H43N3O4S(493.70)[M+H]+＝494HPLC(方法9)保留时间＝1.72分钟实施例225C24H41N3O4SxC2HF3O2(581.69)[M+H]+＝468HPLC(方法9)保留时间＝1.69分钟实施例226C25H36N4O4SxC2HF3O2(602.67)[M+H]+＝489HPLC(方法5)保留时间＝1.39分钟实施例227C29H38N5O4SxI(679.61)[M+H]+＝552HPLC(方法5)保留时间＝1.55分钟实施例228C29H50N4O4S(550.80)[M+H]+＝551HPLC(方法5)保留时间＝1.38分钟实施例229C29H50N4O4S(550.80)[M+H]+＝551HPLC(方法5)保留时间＝1.40分钟实施例230C28H40N4O4Sx2HCl(601.63)[M+H]+＝529HPLC(方法5)保留时间＝1.41分钟实施例231C29H43N5O4S(557.75)[M+H]+＝558HPLC(方法1)保留时间＝1.90分钟实施例232C29H49N5O4S(563.80)[M+H]+＝564HPLC(方法5)保留时间＝1.33分钟实施例233C27H47N5O4Sx2HCl(610.68)[M+H]+＝538HPLC(方法7)保留时间＝1.74分钟实施例234C27H38N4O4S(610.68)[M+H]+＝515HPLC(方法5)保留时间＝1.41分钟实施例235C29H43N5O4S(557.75)[M+H]+＝558HPLC(方法5)保留时间＝1.43分钟实施例236C28H40N4O4Sx2C2HF3O2(756.75)[M+H]+＝529HPLC(方法5)保留时间＝1.42分钟实施例237C28H48N4O4Sx2HCl(609.69)[M+H]+＝537HPLC(方法7)保留时间＝1.70分钟实施例238C26H38N4O4Sx2C2HF3O2(730.72)[M+H]+＝503HPLC(方法5)保留时间＝1.40分钟实施例239C26H44N4O4Sx2HCl(581.64)[M+H]+＝509HPLC(方法5)保留时间＝1.38分钟实施例240C26H44N4O4Sx2HCl(581.64)[M+H]+＝509HPLC(方法5)保留时间＝1.40分钟实施例241C27H46N4O4Sx2HCl(595.67)[M+H]+＝523TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.13实施例242C27H46N4O4Sx2HCl(595.67)[M+H]+＝523TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.13实施例243C28H46N4O4Sx2HCl(607.68)[M+H]+＝535HPLC(方法5)保留时间＝1.10分钟实施例244C27H46N4O4Sx2HCl(595.67)[M+H]+＝523TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.25实施例245C27H46N4O4Sx2HCl(595.67)[M+H]+＝523TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.25实施例246C27H46N4O4Sx2C2HF3O2(750.79)[M+H]+＝523HPLC(方法5)保留时间＝1.38分钟实施例247C29H48N4O4Sx2C2HF3O2(776.83)[M+H]+＝549HPLC(方法5)保留时间＝1.39分钟实施例248C29H48N4O4Sx2C2HF3O2(776.83)[M+H]+＝549HPLC(方法5)保留时间＝1.39分钟实施例249C28H48N4O4Sx2HCl(609.69)[M+H]+＝537HPLC(方法5)保留时间＝1.38分钟实施例250C28H48N4O4Sx2HCl(609.69)[M+H]+＝537HPLC(方法11)保留时间＝1.60分钟实施例251C28H48N4O4Sx2HCl(609.69)[M+H]+＝537HPLC(方法7)保留时间＝1.71分钟实施例252C30H43N5O4SxHCl(606.22)[M+H]+＝570TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.29实施例253C28H39ClN4O4SxHCl(599.61)[M+H]+＝563/565HPLC(方法5)保留时间＝1.59分钟实施例254C28H41ClN4O4SxHCl(601.63)[M+H]+＝565/567TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.46实施例255C30H45ClN4O4SxHCl(629.68)[M+H]+＝593/595TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.42实施例256C29H43ClN4O4SxHCl(615.66)[M+H]+＝579/581TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.23实施例257C30H37N5O4SxHCl(600.17)[M+H]+＝564TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.1，Rf值＝0.67实施例258C30H43N5O4S(569.76)[M+H]+＝570TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.65实施例259C30H43ClN4O4SxHCl(627.67)[M+H]+＝591/593TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.20实施例260C29H43ClN4O4SxHCl(615.66)[M+H]+＝579/581TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.17实施例261C28H46N4O4Sx2HCl(607.68)[M+H]+＝535TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.23实施例262C31H52N4O4Sx2HCl(649.76)[M+H]+＝577TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.69实施例263C28H46N4O4S(534.76)[M+H]+＝535TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.58实施例264C31H52N4O4S(576.84)[M+H]+＝577TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.56实施例265C28H46N4O4Sx2HCl(607.68)[M+H]+＝535TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.58实施例266C27H46N4O4S(522.74)[M+H]+＝523HPLC(方法9)保留时间＝1.30分钟实施例267C27H46N4O4S(522.74)[M+H]+＝523HPLC(方法9)保留时间＝1.28分钟实施例268C29H48N4O4SxCH2O2(594.81)[M+H]+＝549HPLC(方法6)保留时间＝1.96分钟实施例269C309H44N4O4S(556.76)[M+H]+＝557HPLC(方法9)保留时间＝1.71分钟实施例270C24H42N4O4SxC2HF3O2(596.70)[M+H]+＝483HPLC(方法9)保留时间＝1.23分钟实施例271C27H46N4O4S(522.74)[M+H]+＝523HPLC(方法9)保留时间＝1.23分钟实施例272C25H44N4O4S(496.71)[M+H]+＝497HPLC(方法9)保留时间＝1.25分钟实施例273C28H49N5O4Sx2HCl(624.71)[M+H]+＝552HPLC(方法10)保留时间＝1.06分钟实施例274C29H50N4O4SxCH2O2(596.82)[M+H]+＝551HPLC(方法9)保留时间＝1.31分钟实施例275C27H45N5O5SxCH2O2(597.77)[M+H]+＝552HPLC(方法9)保留时间＝1.20分钟实施例276C28H48N4O4S(536.77)[M+H]+＝537HPLC(方法6)保留时间＝1.32分钟实施例277C27H45N5O5SxC2HF3O2(665.77)[M+H]+＝552HPLC(方法9)保留时间＝1.18分钟实施例278C27H46N4O4Sx2C2HF3O2(750.79)[M+H]+＝523HPLC(方法9)保留时间＝1.29分钟实施例279C24H34ClN5O4S(524.08)[M+H]+＝524/526HPLC(方法9)保留时间＝1.60分钟实施例280C23H38N4O4Sx2C2HF3O2(694.69)[M+H]+＝467HPLC(方法9)保留时间＝1.16分钟实施例281C26H38ClN5O4SxC2HF3O2(666.15)[M+H]+＝552/554HPLC(方法9)保留时间＝1.68分钟实施例282C26H44N4O4Sx2HCl(581.64)[M+H]+＝509HPLC(方法5)保留时间＝1.36分钟实施例283C29H48N4O4Sx2HCl(621.70)[M+H]+＝549HPLC(方法5)保留时间＝1.38分钟实施例284C29H48N4O4S(548.78)[M+H]+＝549HPLC(方法5)保留时间＝1.38分钟实施例285C29H48N4O4S(548.78)[M+H]+＝549HPLC(方法5)保留时间＝1.36分钟实施例286C29H46F2N4O4S(584.76)[M+H]+＝585HPLC(方法5)保留时间＝1.38分钟实施例287C29H47FN4O4S(566.77)[M+H]+＝567HPLC(方法5)保留时间＝1.38分钟实施例288C29H47FN4O4S(566.77)[M+H]+＝567HPLC(方法5)保留时间＝1.36分钟实施例289C29H48N4O5S(564.78)[M+H]+＝565HPLC(方法5)保留时间＝1.37分钟实施例290C30H50N4O4S(562.81)[M+H]+＝563HPLC(方法5)保留时间＝1.39分钟实施例291C29H50N4O4S(550.80)[M+H]+＝551HPLC(方法5)保留时间＝1.36分钟实施例292C30H50N4O4S(562.81)[M+H]+＝563HPLC(方法5)保留时间＝1.28分钟实施例293C27H47N5O4Sx3C2HF3O2(879.83)[M+H]+＝538HPLC(方法5)保留时间＝1.33分钟实施例294C30H50N4O4Sx2HCl(635.73)[M+H]+＝563HPLC(方法5)保留时间＝1.37分钟实施例295C29H46F2N4O4Sx2C2HF3O2(584.76)[M+H]+＝585HPLC(方法5)保留时间＝1.38分钟实施例296C29H47FN4O4Sx2C2HF3O2(794.82)[M+H]+＝567HPLC(方法5)保留时间＝1.35分钟实施例297C29H47FN4O4Sx2C2HF3O2(794.82)[M+H]+＝567HPLC(方法5)保留时间＝1.36分钟实施例298C29H48N4O5S(564.78)[M+H]+＝565HPLC(方法5)保留时间＝1.36分钟实施例299C30H50N4O4S(562.81)[M+H]+＝563HPLC(方法5)保留时间＝1.37分钟实施例300C29H50N4O4S(550.80)[M+H]+＝551HPLC(方法5)保留时间＝1.37分钟实施例301C30H50N4O4S(562.81)[M+H]+＝563HPLC(方法5)保留时间＝1.37分钟实施例302C30H50N4O4Sx3C2HF3O2(877.81)[M+H]+＝536HPLC(方法5)保留时间＝1.34分钟实施例303C30H50N4O4S(562.81)[M+H]+＝563HPLC(方法5)保留时间＝1.37分钟实施例304C29H49N5O4Sx3C2HF3O2(905.87)[M+H]+＝564HPLC(方法5)保留时间＝1.08分钟实施例305C28H46N4O4Sx2HCl(607.68)[M+H]+＝535TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.19实施例306C27H40N4O4SxC2HF3O4(630.72)[M+H]+＝517HPLC(方法9)保留时间＝1.40分钟实施例307C29H48N4O4S(548.78)[M+H]+＝549HPLC(方法6)保留时间＝1.24分钟实施例308C27H46N4O4S(522.74)[M+H]+＝523HPLC(方法9)保留时间＝1.29分钟实施例309C26H44N4O4S(508.72)[M+H]+＝509HPLC(方法9)保留时间＝1.30分钟实施例310C26H44N4O4S(508.72)[M+H]+＝509HPLC(方法9)保留时间＝1.23分钟实施例311C26H44N4O4S(508.72)[M+H]+＝509HPLC(方法6)保留时间＝1.20分钟实施例312C25H35N3O5SxHCl(526.09)[M+H]+＝490HPLC(方法10)保留时间＝1.16分钟实施例313C26H37N3O5SxHCl(540.12)[M+H]+＝504HPLC(方法10)保留时间＝1.22分钟实施例314C24H38N4O5SxC2HF3O2(608.67)[M+H]+＝495HPLC(方法9)保留时间＝1.47分钟实施例315C24H40N4O4S(480.66)[M+H]+＝481HPLC(方法9)保留时间＝1.21分钟实施例316C24H40N4O4SxC2HF3O2(594.69)[M+H]+＝481HPLC(方法9)保留时间＝1.19分钟实施例317C27H39N3O5SxHCl(554.14)[M+H]+＝518HPLC(方法5)保留时间＝1.36分钟实施例593C26H38N4O4SxHCl(539.13)[M+H]+＝503HPLC(方法5)保留时间＝1.29分钟实施例594C27H40N4O4SxHCl(553.16)[M+H]+＝517HPLC(方法5)保留时间＝1.35分钟实施例595C25H36N4O4SxHCl(525.10)[M+H]+＝489HPLC(方法5)保留时间＝1.31分钟实施例596C26H38N4O4SxHCl(539.13)[M+H]+＝503HPLC(方法5)保留时间＝1.35分钟实施例597C26H37N3O5SxHCl(540.12)[M+H]+＝504HPLC(方法10)保留时间＝1.18分钟实施例598C29H48N4O4SxC2HF3O2(662.81)[M+H]+＝549HPLC(方法9)保留时间＝1.27分钟实施例599C27H45N5O4Sx3HCl(645.13)[M+H]+＝536HPLC(方法5)保留时间＝1.14分钟实施例600C29H48N4O4Sx2HCl(621.70)[M+H]+＝549HPLC(方法5)保留时间＝1.16分钟实施例601C29H48N4O4S(548.78)[M+H]+＝549HPLC(方法5)保留时间＝1.16分钟实施例602C30H50N4O4SxC2HF3O2(676.83)[M+H]+＝563HPLC(方法9)保留时间＝1.14分钟实施例608C29H48N4O4SxC2HF3O2(662.81)[M+H]+＝549HPLC(方法9)保留时间＝1.30分钟实施例609C30H50N4O4Sx2HCl(635.73)[M+H]+＝563HPLC(方法11)保留时间＝1.70分钟实施例610C28H48N4O4Sx2HCl(609.69)[M+H]+＝537HPLC(方法11)保留时间＝1.67分钟实施例611C27H44N4O4Sx2HCl(593.65)[M+H]+＝521HPLC(方法11)保留时间＝1.61分钟实施例636C29H48N4O4Sx2HCl(621.70)[M+H]+＝549HPLC(方法4)保留时间＝2.39分钟实施例637C29H48N4O4Sx2HCl(621.70)[M+H]+＝549HPLC(方法4)保留时间＝2.34分钟下述化合物的制备类似于实施例53实施例318C23H30N2O7S(478.56)[M+H]+＝479HPLC(方法6)保留时间＝3.21分钟实施例319C26H33N5O6S(543.64)[M+H]+＝544HPLC(方法6)保留时间＝2.51分钟实施例320C26H38N4O6S(534.67)[M+H]+＝535HPLC(方法6)保留时间＝2.48分钟实施例321C26H398N3O6S(521.67)[M+H]+＝522HPLC(方法6)保留时间＝2.60分钟实施例322C27H41N3O5S(519.70)[M+H]+＝520HPLC(方法6)保留时间＝2.61分钟实施例323C27H42N4O5SxHCl(571.17)[M+H]+＝535HPLC(方法5)保留时间＝1.57分钟实施例324C29H34N4O5SxC2HF3O2(664.69)[M+H]+＝551HPLC(方法5)保留时间＝1.60分钟实施例325C26H40N4O5SxHCl(557.15)[M+H]+＝521HPLC(方法5)保留时间＝1.53分钟实施例326C28H41N3O5SxC2HF3O2(645.73)[M+H]+＝532HPLC(方法5)保留时间＝1.54分钟实施例327C25H37N3O5SxHCl(528.11)[M+H]+＝492HPLC(方法5)保留时间＝1.53分钟实施例328C26H39N3O6SxC2HF3O2(635.69)[M+H]+＝522HPLC(方法5)保留时间＝1.53分钟实施例329C26H37N3O5SxHCl(540.12)[M+H]+＝504HPLC(方法7)保留时间＝1.93分钟实施例330C26H39N3O5SxHCl(542.13)[M+H]+＝506HPLC(方法5)保留时间＝1.54分钟实施例331C28H41N3O5SxHCl(568.17)[M+H]+＝532TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.30实施例332C26H37N3O5SxHCl(540.12)[M+H]+＝504HPLC(方法5)保留时间＝1.51分钟实施例333C28H42N4O5SxHCl(583.18)[M+H]+＝547HPLC(方法5)保留时间＝1.54分钟实施例334C28H42N4O5SxHCl(583.18)[M+H]+＝547HPLC(方法10)保留时间＝1.24分钟实施例335C29H44N4O5SxHCl(597.21)[M+H]+＝561HPLC(方法5)保留时间＝1.55分钟实施例336C27H45N3O5SxHCl(560.19)[M+H]+＝524TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.39实施例337C27H39N3O5SxHCl(554.14)[M+H]+＝518HPLC(方法4)保留时间＝3.4分钟实施例338C28H41N3O5SxHCl(568.17)[M+H]+＝532TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.14实施例339C24H30N4O5SxC2HF3O2(600.61)[M+H]+＝487HPLC(方法6)保留时间＝2.58分钟实施例340C25H35N3O5SxC2HF3O2(603.65)[M+H]+＝490HPLC(方法6)保留时间＝2.61分钟实施例341C23H29N5O5SxC2HF3O2(601.60)[M+H]+＝488HPLC(方法6)保留时间＝3.28分钟实施例342C27H39FN4O6S(566.69)[M+H]+＝567HPLC(方法6)保留时间＝2.59分钟实施例343C25H37FN4O5S(524.65)[M+H]+＝525HPLC(方法6)保留时间＝2.59分钟实施例344C27H38N4O5S(530.68)[M+H]+＝531HPLC(方法6)保留时间＝2.65分钟实施例345C26H33N5O6S(543.64)[M+H]+＝544HPLC(方法6)保留时间＝2.39分钟实施例346C26H35N5O5S(529.65)[M+H]+＝530HPLC(方法6)保留时间＝2.43分钟实施例347C28H40N4O5S(544.71)[M+H]+＝545HPLC(方法6)保留时间＝2.65分钟实施例348C27H39N5O5S(545.70)[M+H]+＝546HPLC(方法6)保留时间＝2.19分钟实施例349C26H39ClN4O5S(555.13)[M+H]+＝555/557HPLC(方法6)保留时间＝2.63分钟实施例350C25H44N4O5S(512.71)[M+H]+＝513HPLC(方法6)保留时间＝1.94分钟实施例351C27H41N3O6S(535.70)[M+H]+＝536HPLC(方法6)保留时间＝2.56分钟实施例352C26H38ClN3O6SxCH2O2(602.14)[M+H]+＝556/558HPLC(方法6)保留时间＝2.65分钟实施例353C30H44N4O5S(572.76)[M+H]+＝573HPLC(方法6)保留时间＝2.69分钟实施例354C27H42N4O5S(534.71)[M+H]+＝535HPLC(方法6)保留时间＝2.54分钟实施例355C24H42N4O5S(498.68)[M+H]+＝499HPLC(方法6)保留时间＝1.95分钟实施例356C28H41ClN4O5S(581.17)[M+H]+＝581/583HPLC(方法6)保留时间＝2.77分钟实施例357C27H36N4O6S(544.66)[M+H]+＝545HPLC(方法6)保留时间＝2.59分钟实施例358C28H41N3O6S(547.71)[M+H]+＝548HPLC(方法6)保留时间＝2.59分钟实施例359C25H44N4O5S(512.71)[M+H]+＝513HPLC(方法6)保留时间＝1.94分钟实施例360C25H32N4O5S(500.61)[M+H]+＝501HPLC(方法6)保留时间＝2.41分钟实施例361C23H31N5O5S(489.59)[M+H]+＝490HPLC(方法6)保留时间＝2.46分钟实施例362C27H39N3O5SxC2HF3O2(631.71)[M+H]+＝518HPLC(方法6)保留时间＝2.54分钟实施例363C26H41N5O5SxCH2O2(581.73)[M+H]+＝536HPLC(方法6)保留时间＝2.58分钟实施例364C25H39N5O5SxCH2O2(567.70)[M+H]+＝522HPLC(方法6)保留时间＝2.31分钟实施例365C27H36N4O5SxC2HF3O2(642.69)[M+H]+＝529HPLC(方法6)保留时间＝2.56分钟实施例366C21H30N4O5S(450.55)[M+H]+＝451HPLC(方法6)保留时间＝2.31分钟实施例367C26H34N4O5S(514.64)[M+H]+＝515HPLC(方法6)保留时间＝2.51分钟实施例368C29H41N5O5SxC2HF3O2(685.76)[M+H]+＝572HPLC(方法6)保留时间＝2.14分钟实施例369C24H33N5O5SxC2HF3O2(617.64)[M+H]+＝504HPLC(方法9)保留时间＝1.61分钟实施例370C24H33N5O5SxC2HF3O2(617.64)[M+H]+＝504HPLC(方法9)保留时间＝1.59分钟实施例371C27H45N3O5SxC2HF3O2(637.75)[M+H]+＝524HPLC(方法9)保留时间＝1.70分钟实施例372C26H46N4O5S(526.73)[M+H]+＝527HPLC(方法5)保留时间＝1.43分钟实施例373C28H41N3O5SxC2HF3O2(645.73)[M+H]+＝532HPLC(方法5)保留时间＝1.56分钟实施例374C28H43N5O5SxC2HF3O2(675.76)[M+H]+＝562HPLC(方法5)保留时间＝1.41分钟实施例375C26H39N5O5SxC2HF3O2(647.71)[M+H]+＝534HPLC(方法5)保留时间＝1.42分钟实施例376C28H41N3O6S(547.71)[M+H]+＝548HPLC(方法5)保留时间＝1.53分钟实施例377C26H41N5O5S(535.70)[M+H]+＝536HPLC(方法5)保留时间＝1.42分钟实施例378C29H44N4O5SxHCl(597.21)[M+H]+＝561HPLC(方法7)保留时间＝1.91分钟实施例379C29H43N3O5SxC2HF3O2(659.76)[M+H]+＝546HPLC(方法5)保留时间＝1.59分钟实施例380C28H43N5O5Sx2C2HF3O2(789.78)[M+H]+＝562HPLC(方法5)保留时间＝1.40分钟实施例381C30H46N4O5SxC2HF3O2(688.80)[M+H]+＝575HPLC(方法5)保留时间＝1.56分钟实施例382C25H39N5O5Sx2HCl(594.60)[M+H]+＝522HPLC(方法5)保留时间＝1.40分钟实施例383C26H46N4O5Sx2HCl(599.65)[M+H]+＝527HPLC(方法5)保留时间＝1.41分钟实施例384C27H46N4O5SxHCl(575.20)[M+H]+＝539TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.35实施例385C28H42N4O5SxHCl(583.18)[M+H]+＝547TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.32实施例386C28H41N3O5SxHCl(568.17)[M+H]+＝532TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.35实施例387C26H44N4O5SxHCl(561.18)[M+H]+＝525TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.12实施例388C29H44N4O5SxHCl(597.21)[M+H]+＝561TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.30实施例389C28H44N4O5SxHCl(585.20)[M+H]+＝549TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.15实施例390C28H47N3O5SxHCl(574.22)[M+H]+＝538TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.05实施例391C26H45N3O5SxHCl(548.18)[M+H]+＝512HPLC(方法5)保留时间＝1.56分钟实施例392C26H43N3O5SxHCl(546.16)[M+H]+＝510TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.05实施例393C25H42N4O5Sx2HCl(583.61)[M+H]+＝511TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.22实施例394C25H42N4O5Sx2HCl(583.61)[M+H]+＝511HPLC(方法5)保留时间＝1.37分钟实施例395C25H43N3O5SxHCl(534.15)[M+H]+＝498TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.58实施例396C25H43N3O5SxHCl(534.15)[M+H]+＝498TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.57实施例397C26H44N4O5Sx2HCl(597.64)[M+H]+＝525TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.52实施例398C27H46N4O5Sx2HCl(611.67)[M+H]+＝539HPLC(方法12)保留时间＝2.45分钟实施例399C27H46N4O5Sx2HCl(611.67)[M+H]+＝539HPLC(方法12)保留时间＝2.35分钟实施例400C26H44N4O5Sx2HCl(597.64)[M+H]+＝525HPLC(方法12)保留时间＝2.3分钟实施例401C26H44N4O5Sx2HCl(597.64)[M+H]+＝525HPLC(方法12)保留时间＝2.3分钟实施例402C28H41N3O6S(547.71)[M+H]+＝548HPLC(方法9)保留时间＝1.7分钟实施例403C27H36N4O6S(544.66)[M+H]+＝545HPLC(方法9)保留时间＝1.69分钟实施例404C26H37N5O5S(531.67)[M+H]+＝532HPLC(方法6)保留时间＝1.56分钟实施例405C26H39FN4O5S(538.68)[M+H]+＝539HPLC(方法6)保留时间＝2.60分钟实施例406C26H46N4O5Sx2HCl(599.65)[M+H]+＝527HPLC(方法7)保留时间＝1.78分钟实施例407C26H46N4O5Sx2HCl(599.65)[M+H]+＝527HPLC(方法7)保留时间＝1.77分钟实施例408C26H36N4O5S(516.65)[M+H]+＝517HPLC(方法9)保留时间＝1.65分钟实施例409C25H42N4O6SxC2HF3O2(640.71)[M+H]+＝527HPLC(方法9)保留时间＝1.55分钟实施例410C27H44N4O6SxC2HF3O2(666.75)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.57分钟实施例411C26H44N4O6SxC2HF3O2(654.74)[M+H]+＝541HPLC(方法9)保留时间＝1.57分钟实施例412C27H45N3O5SxC2HF3O2(637.75)[M+H]+＝524HPLC(方法6)保留时间＝1.71分钟实施例413C23H30N4O5S(474.57)[M+H]+＝475HPLC(方法9)保留时间＝1.53分钟实施例414C21H35N3O5S(441.59)[M+H]+＝442HPLC(方法9)保留时间＝1.48分钟实施例415C28H46N4O6SxC2HF3O2(680.78)[M+H]+＝567HPLC(方法9)保留时间＝1.60分钟实施例416C27H44N4O6SxC2HF3O2(666.75)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.57分钟实施例417C24H40N4O6SxC2HF3O2(626.69)[M+H]+＝513HPLC(方法9)保留时间＝1.53分钟实施例418C30H43N3O6SxCH2O2(619.77)[M+H]+＝574HPLC(方法9)保留时间＝1.73分钟实施例419C31H52N4O5SxC2HF3O2(706.86)[M+H]+＝593HPLC(方法9)保留时间＝1.34分钟实施例420C27H46N4O5S(538.74)[M+H]+＝539HPLC(方法9)保留时间＝1.43分钟实施例421C26H44N4O5SxC2HF3O2(638.74)[M+H]+＝525HPLC(方法6)保留时间＝1.53分钟实施例422C26H44N4O5SxC2HF3O2(638.74)[M+H]+＝525HPLC(方法6)保留时间＝1.41分钟实施例423C29H49N3O5SxC2HF3O2(665.81)[M+H]+＝552HPLC(方法9)保留时间＝1.74分钟实施例424C29H41N3O5S(543.72)[M+H]+＝544HPLC(方法6)保留时间＝1.73分钟实施例425C26H43N3O5SxC2HF3O2(623.73)[M+H]+＝510HPLC(方法9)保留时间＝1.63分钟实施例426C22H37N3O5S(455.61)[M+H]+＝456HPLC(方法6)保留时间＝1.55分钟实施例427C26H44N4O6S(540.72)[M+H]+＝541HPLC(方法6)保留时间＝1.59分钟实施例428C27H48N4O5Sx2HCl(613.68)[M+H]+＝541HPLC(方法7)保留时间＝1.65分钟实施例429C27H48N4O5Sx2HCl(613.68)[M+H]+＝541HPLC(方法11)保留时间＝1.64分钟实施例430C26H46N4O5Sx2C2HF3O2(754.78)[M+H]+＝527HPLC(方法5)保留时间＝1.16分钟实施例431C26H46N4O5Sx2HCl(599.65)[M+H]+＝527HPLC(方法7)保留时间＝1.82分钟实施例432C26H46N4O5Sx2HCl(599.65)[M+H]+＝527HPLC(方法7)保留时间＝1.82分钟实施例433C26H44N4O5Sx2HCl(597.64)[M+H]+＝525HPLC(方法12)保留时间＝2.3分钟实施例434C27H46N4O5Sx2HCl(611.67)[M+H]+＝539TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.65实施例435C27H45N3O5S(523.73)[M+H]+＝524HPLC(方法6)保留时间＝1.29分钟实施例436C24H40N4O5SxCH2O2(542.69)[M+H]+＝497HPLC(方法9)保留时间＝1.25分钟实施例437C26H44N4O5SxCH2O2(570.74)[M+H]+＝525HPLC(方法9)保留时间＝1.31分钟实施例438C25H42N4O5SxCH2O2(556.72)[M+H]+＝511HPLC(方法9)保留时间＝1.31分钟实施例439C27H45N3O5S(523.73)[M+H]+＝524HPLC(方法6)保留时间＝1.67分钟实施例440C25H44N4O5SxC2HF3O2(626.73)[M+H]+＝513HPLC(方法9)保留时间＝1.29分钟实施例441C28H48N4O5Sx2HCl(625.69)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.35分钟实施例442C28H48N4O5Sx2HCl(625.69)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.32分钟实施例443C28H48N4O5S(552.77)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.37分钟实施例444C28H48N4O5SxCH2O2(598.80)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.35分钟实施例445C30H43ClN4O5S(607.21)[M+H]+＝608HPLC(方法6)保留时间＝1.80分钟实施例446C26H44N4O5Sx2HCl(597.64)[M+H]+＝525HPLC(方法12)保留时间＝2.4分钟实施例447C26H44N4O5Sx2HCl(597.64)[M+H]+＝525HPLC(方法12)保留时间＝2.4分钟实施例448C29H48N4O5Sx2HCl(637.70)[M+H]+＝565HPLC(方法12)保留时间＝2.3分钟实施例449C29H48N4O5Sx2HCl(637.70)[M+H]+＝565HPLC(方法12)保留时间＝2.92分钟实施例450C26H44N4O5Sx2HCl(597.64)[M+H]+＝525TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.60实施例451C27H46N4O5Sx2HCl(611.67)[M+H]+＝539TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.62实施例452C27H45N3O5SxHCl(560.19)[M+H]+＝524HPLC(方法12)保留时间＝3.01分钟实施例453C28H48N4O5Sx2HCl(625.69)[M+H]+＝553HPLC(方法12)保留时间＝2.45分钟实施例454C25H42N4O5Sx2HCl(583.61)[M+H]+＝511HPLC(方法12)保留时间＝2.33分钟实施例455C24H42N4O5SxC2HF3O2(612.70)[M+H]+＝499HPLC(方法9)保留时间＝1.32分钟实施例456C25H42N4O5Sx2C2HF3O2(738.74)[M+H]+＝511HPLC(方法9)保留时间＝1.24分钟实施例457C25H42N4O5Sx2C2HF3O2(738.74)[M+H]+＝511HPLC(方法9)保留时间＝1.27分钟实施例458C28H46N4O5SxCH2O2(596.78)[M+H]+＝551HPLC(方法6)保留时间＝1.31分钟实施例459C26H43N3O5SxC2HF3O2(623.73)[M+H]+＝510HPLC(方法9)保留时间＝1.62分钟实施例460C25H40N4O6SxC2HF3O2(638.70)[M+H]+＝525HPLC(方法9)保留时间＝1.49分钟实施例461C26H42N4O6SxC2HF3O2(652.72)[M+H]+＝539HPLC(方法9)保留时间＝1.51分钟实施例462C26H42N4O6SxC2HF3O2(652.72)[M+H]+＝539HPLC(方法9)保留时间＝1.52分钟实施例463C28H47N3O5S(537.76)[M+H]+＝538HPLC(方法9)保留时间＝1.71分钟实施例464C28H48N4O5S(552.77)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.39分钟实施例465C28H46N4O5SxCH2O2(596.78)[M+H]+＝551HPLC(方法6)保留时间＝1.32分钟实施例466C26H46N4O5S(526.73)[M+H]+＝527HPLC(方法9)保留时间＝1.27分钟实施例467C24H41N3O5S(483.67)[M+H]+＝484HPLC(方法6)保留时间＝1.60分钟实施例468C30H50N4O5SxCH2O2(624.83)[M+H]+＝579HPLC(方法6)保留时间＝1.31分钟实施例469C23H36Cl2N4O5S(551.53)[M+H]+＝551/553/555HPLC(方法9)保留时间＝1.30分钟实施例470C26H43N3O5S(509.70)[M+H]+＝510HPLC(方法6)保留时间＝1.67分钟实施例471C30H50N4O5SxC2HF3O2(692.83)[M+H]+＝579HPLC(方法9)保留时间＝1.39分钟实施例472C30H50N4O5SxC2HF3O2(692.83)[M+H]+＝579HPLC(方法9)保留时间＝1.39分钟实施例473C29H50N4O5SxC2HF3O2(680.82)[M+H]+＝567HPLC(方法9)保留时间＝1.40分钟实施例474C29H49N3O5S(551.78)[M+H]+＝552HPLC(方法9)保留时间＝1.72分钟实施例475C28H46N4O6SxC2HF3O2(680.78)[M+H]+＝567HPLC(方法9)保留时间＝1.60分钟实施例476C29H50N4O5SxC2HF3O2(680.82)[M+H]+＝567HPLC(方法9)保留时间＝1.41分钟实施例477C27H45N3O5SxC2HF3O2(637.75)[M+H]+＝524HPLC(方法9)保留时间＝1.69分钟实施例478C29H48N4O5Sx2HCl(637.70)[M+H]+＝565HPLC(方法12)保留时间＝2.4分钟实施例479C27H44N4O6SxC2HF3O2(666.75)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.61分钟实施例480C26H42N4O6SxC2HF3O2(652.72)[M+H]+＝539HPLC(方法9)保留时间＝1.60分钟实施例481C26H42N4O6S(538.70)[M+H]+＝539HPLC(方法9)保留时间＝1.47分钟实施例482C25H40N4O6S(524.67)[M+H]+＝525HPLC(方法9)保留时间＝1.48分钟实施例575C26H44N4O5S(524.72)[M+H]+＝525HPLC(方法9)保留时间＝1.30分钟实施例576C27H46N4O5S(538.74)[M+H]+＝539HPLC(方法9)保留时间＝1.34分钟实施例577C28H46N4O5Sx2HCl(623.68)[M+H]+＝551TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.71实施例578C27H44N4O6SxC2HF3O2(666.75)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.62分钟实施例579C26H44N4O5Sx2C2HF3O2(752.76)[M+H]+＝525HPLC(方法9)保留时间＝1.33分钟实施例580C26H42N4O6SxC2HF3O2(652.72)[M+H]+＝539HPLC(方法9)保留时间＝1.50分钟实施例581C25H44N4O5S(512.71)[M+H]+＝513HPLC(方法9)保留时间＝1.27分钟实施例582C28H47N3O5SxC2HF3O2(651.78)[M+H]+＝538HPLC(方法9)保留时间＝1.71分钟实施例583C27H46N4O5S(538.74)[M+H]+＝539HPLC(方法9)保留时间＝1.37分钟实施例584C27H46N4O5S(538.74)[M+H]+＝539HPLC(方法9)保留时间＝1.44分钟实施例585C25H43N3O6SxHCl(550.15)[M+H]+＝514HPLC(方法5)保留时间＝1.34分钟实施例586C29H50N4O5Sx2HCl(639.72)[M+H]+＝567HPLC(方法5)保留时间＝1.21分钟实施例587C29H50N4O5Sx2HCl(639.72)[M+H]+＝567HPLC(方法5)保留时间＝1.20分钟实施例588C32H54N4O5SxC2HF3O2(720.88)[M+H]+＝607HPLC(方法9)保留时间＝1.37分钟实施例589C26H44N4O5Sx2C2HF3O2(752.76)[M+H]+＝525HPLC(方法9)保留时间＝1.41分钟实施例590C25H44N4O5S(512.71)[M+H]+＝513HPLC(方法9)保留时间＝1.35分钟实施例591C28H48N4O5Sx2C2HF3O2(780.82)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.40分钟实施例592C26H43N3O5S(509.70)[M+H]+＝510HPLC(方法9)保留时间＝1.70分钟实施例612C27H45N3O6SxHCl(576.19)[M+H]+＝540HPLC(方法5)保留时间＝1.37分钟实施例613C25H43N3O6SxHCl(550.15)[M+H]+＝514HPLC(方法5)保留时间＝1.36分钟实施例614C27H45N3O6SxHCl(576.19)[M+H]+＝540HPLC(方法5)保留时间＝1.38分钟实施例615C27H47N3O5SxHCl(562.21)[M+H]+＝526HPLC(方法4)保留时间＝3.0分钟实施例616C28H47N3O5SxHCl(574.22)[M+H]+＝538HPLC(方法4)保留时间＝3.1分钟实施例617C26H44N4O5S(524.72)[M+H]+＝525HPLC(方法9)保留时间＝1.32分钟实施例618C27H46N4O5S(538.74)[M+H]+＝539HPLC(方法9)保留时间＝1.57分钟实施例619C27H45N3O6S(539.73)[M+H]+＝540HPLC(方法9)保留时间＝1.65分钟实施例620C25H43N3O5S(497.69)[M+H]+＝498HPLC(方法9)保留时间＝1.65分钟实施例621C28H47N3O5SxHCl(574.22)[M+H]+＝538HPLC(方法9)保留时间＝1.68分钟实施例622C25H41N3O5SxC2HF3O2(609.70)[M+H]+＝496HPLC(方法9)保留时间＝1.62分钟实施例623C27H44N4O6SxC2HF3O2(666.76)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.57分钟实施例624C26H44N4O6SxC2HF3O2(654.75)[M+H]+＝541HPLC(方法9)保留时间＝1.56分钟实施例625C26H43N5O6SxC2HF3O2(667.74)[M+H]+＝554HPLC(方法9)保留时间＝1.00分钟实施例626C27H45N5O6SxC2HF3O2(681.77)[M+H]+＝568HPLC(方法9)保留时间＝1.03分钟实施例627C24H40N4O6SxC2HF3O2(626.69)[M+H]+＝513HPLC(方法9)保留时间＝1.50分钟实施例628C26H42N4O6SxC2HF3O2(654.72)[M+H]+＝539HPLC(方法9)保留时间＝1.55分钟实施例629C25H42N4O6SxC2HF3O2(640.71)[M+H]+＝527HPLC(方法9)保留时间＝1.63分钟实施例630C27H44N4O6S(552.73)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.65分钟实施例638C28H47N3O6SxHCl(590.22)[M+H]+＝554HPLC(方法5)保留时间＝1.44分钟实施例639C27H44N4O6SxC2HF3O2(666.75)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.59分钟实施例640C27H44N4O6SxC2HF3O2(666.75)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.61分钟实施例641C26H44N4O6SxC2HF3O2(590.22)[M+H]+＝541HPLC(方法9)保留时间＝1.56分钟实施例642C27H44N4O6SxC2HF3O2(666.75)[M+H]+＝553HPLC(方法9)保留时间＝1.55分钟实施例643C26H42N4O6SxC2HF3O2(652.72)[M+H]+＝539HPLC(方法9)保留时间＝1.55分钟实施例644C25H38F3N3O4S(533.66)[M+H]+＝534实施例645C25H38F3N3O4S(533.66)[M+H]+＝534实施例646C24H37Cl2N3O4S(534.55)[M+H]+＝535实施例647C25H37ClF3N3O4S(568.10)[M+H]+＝569下述化合物的制备类似于实施例121实施例483C25H34N4O5SxC2HF3O2(616.65)[M+H]+＝503HPLC(方法6)保留时间＝2.30分钟实施例484C25H36N4O5SxHCl(541.10)[M+H]+＝505HPLC(方法5)保留时间＝1.49分钟实施例485C28H39FN4O5SxC2HF3O2(676.72)[M+H]+＝563HPLC(方法5)保留时间＝1.55分钟实施例486C26H36N4O5SxHCl(553.11)[M+H]+＝517HPLC(方法11)保留时间＝1.73分钟实施例487C25H34N4O5SxC2HF3O2(616.65)[M+H]+＝503HPLC(方法5)保留时间＝1.49分钟实施例488C27H36N4O5SxC2HF3O2(642.69)[M+H]+＝529HPLC(方法5)保留时间＝1.50分钟实施例489C27H38N4O5SxC2HF3O2(644.70)[M+H]+＝531HPLC(方法5)保留时间＝1.54分钟实施例490C26H36N4O6SxC2HF3O2(646.68)[M+H]+＝533HPLC(方法5)保留时间＝1.51分钟实施例491C27H41N5O5SxHCl(584.17)[M+H]+＝548HPLC(方法5)保留时间＝1.53分钟实施例492C26H39N5O5SxHCl(570.15)[M+H]+＝534HPLC(方法5)保留时间＝1.52分钟实施例493C26H38N4O5SxHCl(555.13)[M+H]+＝519HPLC(方法5)保留时间＝1.51分钟实施例494C26H33N5O5S(527.64)[M+H]+＝528HPLC(方法4)保留时间＝3.0分钟实施例495C28H40N4O5SxHCl(581.17)[M+H]+＝545HPLC(方法4)保留时间＝3.1分钟实施例496C26H36N4O5SxHCl(553.11)[M+H]+＝517HPLC(方法5)保留时间＝1.48分钟实施例497C28H41N5O5SxHCl(596.18)[M+H]+＝560HPLC(方法5)保留时间＝1.52分钟实施例498C28H41N5O5SxHCl(596.18)[M+H]+＝560HPLC(方法5)保留时间＝1.52分钟实施例499C29H43N5O5SxHCl(610.21)[M+H]+＝574HPLC(方法5)保留时间＝1.57分钟实施例500C27H44N4O5SxHCl(573.19)[M+H]+＝537TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.66实施例501C27H38N4O5SxHCl(567.14)[M+H]+＝531HPLC(方法4)保留时间＝3.0分钟实施例502C28H40N4O5SxHCl(581.17)[M+H]+＝545TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.18实施例503C28H41N5O5SxHCl(596.18)[M+H]+＝560TLC硅胶，Ethylacetat/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.42实施例504C27H38N6O5S(558.69)[M+H]+＝559HPLC(方法6)保留时间＝2.23分钟实施例505C28H39N5O5S(557.71)[M+H]+＝558HPLC(方法6)保留时间＝2.35分钟实施例506C26H38ClN5O5SxCH2O2(614.16)[M+H]+＝568/570HPLC(方法6)保留时间＝2.55分钟实施例507C27H40N4O6S(548.70)[M+H]+＝549HPLC(方法6)保留时间＝2.49分钟实施例508C25H43N5O5S(525.71)[M+H]+＝526HPLC(方法6)保留时间＝1.85分钟实施例509C30H43N5O5S(585.76)[M+H]+＝586HPLC(方法6)保留时间＝2.66分钟实施例510C27H38N4O5S(530.68)[M+H]+＝531HPLC(方法6)保留时间＝2.52分钟实施例511C27H41N5O5S(547.71)[M+H]+＝548HPLC(方法6)保留时间＝2.44分钟实施例512C26H37ClN4O6S(569.11)[M+H]+＝570HPLC(方法6)保留时间＝2.56分钟实施例513C24H41N5O5S(511.68)[M+H]+＝512HPLC(方法6)保留时间＝1.80分钟实施例514C28H40ClN5O5S(594.17)[M+H]+＝594/596HPLC(方法6)保留时间＝2.68分钟实施例515C27H35N5O6S(557.66)[M+H]+＝558HPLC(方法6)保留时间＝2.51分钟实施例516C28H40N4O6S(560.71)[M+H]+＝561HPLC(方法6)保留时间＝2.51分钟实施例517C25H31N5O5S(513.61)[M+H]+＝514HPLC(方法6)保留时间＝2.35分钟实施例518C27H39N5O5SxC2HF3O2(659.72)[M+H]+＝546HPLC(方法6)保留时间＝2.44分钟实施例519C23H30N6O5S(502.59)[M+H]+＝503HPLC(方法6)保留时间＝2.37分钟实施例520C27H39N5O5SxC2HF3O2(659.72)[M+H]+＝546HPLC(方法6)保留时间＝2.52分钟实施例521C28H41N5O5SxC2HF3O2(673.75)[M+H]+＝560HPLC(方法6)保留时间＝2.58分钟实施例522C28H39N5O5SxC2HF3O2(671.73)[M+H]+＝558HPLC(方法6)保留时间＝2.57分钟实施例523C27H38N4O5SxC2HF3O2(644.70)[M+H]+＝531HPLC(方法6)保留时间＝2.45分钟实施例524C26H40N6O5S(548.70)[M+H]+＝549HPLC(方法6)保留时间＝2.52分钟实施例525C29H43N5O5SxC2HF3O2(687.77)[M+H]+＝574HPLC(方法6)保留时间＝2.72分钟实施例526C30H43N5O5S(585.76)[M+H]+＝586HPLC(方法6)保留时间＝2.70分钟实施例527C25H38N6O5SxCH2O2(580.70)[M+H]+＝535HPLC(方法6)保留时间＝2.16分钟实施例528C27H35N5O5SxC2HF3O2(655.69)[M+H]+＝542HPLC(方法6)保留时间＝2.48分钟实施例529C28H41N5O5SxC2HF3O2(673.75)[M+H]+＝560HPLC(方法6)保留时间＝2.61分钟实施例530C21H29N5O5S(463.55)[M+H]+＝464HPLC(方法9)保留时间＝1.47分钟实施例531C26H33N5O5S(527.64)[M+H]+＝528HPLC(方法9)保留时间＝1.60分钟实施例532C29H40N6O5S(584.73)[M+H]+＝585HPLC(方法9)保留时间＝1.37分钟实施例533C24H32N6O5SxC2HF3O2(630.64)[M+H]+＝517HPLC(方法9)保留时间＝1.58分钟实施例534C24H32N6O5SxC2HF3O2(630.64)[M+H]+＝517HPLC(方法9)保留时间＝1.57分钟实施例535C27H44N4O5SxC2HF3O2(650.75)[M+H]+＝537HPLC(方法9)保留时间＝1.68分钟实施例536C26H45N5O5Sx2HCl(612.65)[M+H]+＝540HPLC(方法5)保留时间＝1.39分钟实施例537C28H40N4O5SxC2HF3O2(658.73)[M+H]+＝545HPLC(方法5)保留时间＝1.53分钟实施例538C26H38N4O6SxC2HF3O2(648.69)[M+H]+＝535HPLC(方法5)保留时间＝1.43分钟实施例539C28H40N4O6S(560.71)[M+H]+＝561HPLC(方法5)保留时间＝1.50分钟实施例540C26H40N6O5S(548.70)[M+H]+＝549HPLC(方法5)保留时间＝1.39分钟实施例541C29H43N5O5SxHCl(610.21)[M+H]+＝574HPLC(方法7)保留时间＝1.88分钟实施例542C29H42N4O5SxC2HF3O2(672.76)[M+H]+＝559HPLC(方法5)保留时间＝1.55分钟实施例543C25H38N6O5Sx2HCl(607.59)[M+H]+＝535HPLC(方法5)保留时间＝1.39分钟实施例544C30H45N5O5SxC2HF3O2(701.80)[M+H]+＝588HPLC(方法5)保留时间＝1.55分钟实施例545C28H40N4O5SxHCl(581.17)[M+H]+＝545HPLC(方法4)保留时间＝3.3分钟实施例546C27H45N5O5Sx2HCl(624.66)[M+H]+＝552TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.25实施例547C26H43N5O5SxHCl(574.18)[M+H]+＝538TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.10实施例548C29H43N5O5SxHCl(610.21)[M+H]+＝574TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.25实施例549C31H44N4O5SxHCl(621.23)[M+H]+＝585HPLC(方法12)保留时间＝3.0分钟实施例550C28H43N5O5SxHCl(598.20)[M+H]+＝562TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.14实施例551C29H42N4O5SxHCl(595.19)[M+H]+＝559TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.32实施例552C28H40N4O6S(560.71)[M+H]+＝561HPLC(方法9)保留时间＝1.66分钟实施例553C27H35N5O6S(557.66)[M+H]+＝558HPLC(方法9)保留时间＝1.64分钟实施例554C26H38FN5O5S(551.68)[M+H]+＝552HPLC(方法6)保留时间＝2.30分钟实施例555C26H36N6O5S(544.67)[M+H]+＝545HPLC(方法6)保留时间＝1.48分钟实施例556C26H35N5O5S(529.65)[M+H]+＝530HPLC(方法9)保留时间＝1.61分钟实施例557C23H29N5O5S(487.57)[M+H]+＝488HPLC(方法9)保留时间＝1.53分钟实施例558C27H47N5O5Sx2HCl(626.68)[M+H]+＝554HPLC(方法7)保留时间＝1.61分钟实施例559C27H47N5O5Sx2HCl(626.68)[M+H]+＝554HPLC(方法7)保留时间＝1.61分钟实施例560C28H47N5O5SxCH2O2(611.80)[M+H]+＝566HPLC(方法9)保留时间＝1.33分钟实施例561C25H41N5O5Sx2HCl(596.61)[M+H]+＝524HPLC(方法12)保留时间＝2.3分钟实施例562C26H43N5O5Sx2HCl(610.64)[M+H]+＝538TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.53实施例563C29H42N4O5SxHCl(595.19)[M+H]+＝559HPLC(方法12)保留时间＝2.8分钟实施例564C26H38N4O5SxC2HF3O2(632.69)[M+H]+＝519HPLC(方法9)保留时间＝1.61分钟实施例565C29H40N4O5S(556.72)[M+H]+＝557HPLC(方法9)保留时间＝1.69分钟实施例566C30H42N4O6S(586.74)[M+H]+＝587HPLC(方法9)保留时间＝1.74分钟实施例603C29H49N5O5Sx2HCl(652.72)[M+H]+＝580HPLC(方法10)保留时间＝1.11分钟实施例604C30H51N5O5Sx2HCl(666.74)[M+H]+＝594HPLC(方法10)保留时间＝1.11分钟实施例605C29H42N4O5SxHCl(595.19)[M+H]+＝559HPLC(方法12)保留时间＝3.1分钟实施例606C29H42N4O5SxHCl(595.19)[M+H]+＝559TLC硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.68实施例631C27H44N4O6SxHCl(589.19)[M+H]+＝553HPLC(方法5)保留时间＝1.35分钟实施例632C25H42N4O6SxHCl(563.15)[M+H]+＝527HPLC(方法5)保留时间＝1.38分钟实施例633C27H44N4O6SxHCl(589.19)[M+H]+＝553HPLC(方法5)保留时间＝1.35分钟实施例634C25H42N4O6SxHCl(563.15)[M+H]+＝527HPLC(方法5)保留时间＝1.32分钟下述化合物的制备类似于实施例130实施例567C26H44N4O4Sx2C2HF3O2(736.76)[M+H]+＝509HPLC(方法6)保留时间＝1.36分钟实施例568C28H41N3O4SxC2HF3O2(629.73)[M+H]+＝516HPLC(方法6)保留时间＝1.77分钟下述化合物的制备类似于实施例136实施例569C25H42N4O4S2xC2HF3O2(640.78)[M+H]+＝527HPLC(方法6)保留时间＝1.35分钟实施例570C27H39N3O4S2(533.75)[M+H]+＝534HPLC(方法6)保留时间＝1.74分钟下述化合物的制备类似于实施例138实施例571C26H38N4O5SxCH2O2(564.70)[M+H]+＝519HPLC(方法6)保留时间＝2.33分钟实施例572将88.0mg(0.167mmol)的569、0.15g(0.61mmol)的70％间氯过氧苯甲酸(Fluka)及3ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌30分钟，然后真空蒸发至干。将残留物溶于甲醇并经膜过滤。然后采用制备性HPLC从滤液中获得产物。C25H42N4O8S2(590.76)[M+H]+＝591将90.0mg(0.15mmol)572a的产物、20.0mg阮内镍及10mlTHF的混合物在高压釜在环境温度搅拌1小时。然后将催化剂过滤去除并将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用制备性HPLC纯化。C25H42N4O6S2xCH2O2(604.78)[M+H]+＝559HPLC(方法6)保留时间＝1.33分钟实施例573573a的制备类似1f，从2.16g(7.50mmol)121b的产物、1.20g(7.50mmol)的N-Boc-亚乙基二胺(Fluka)、3.14ml(22.50mmol)三乙胺及2.41g(7.50mmol)的TBTU在28mlTHF及4mlDMF中制备得到。C19H31N3O6S(429.53)TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇19∶1，Rf值＝0.35573b的制备类似28d，从2.70g(6.29mmol)573a的产物及7mlTFA在50ml二氯甲烷中制备得到。C14H23N3O4S(329.42)TLC硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.15实施例573的制备类似1f，从0.119g(0.50mmol)的4-(2-二乙基胺乙氧基)-苯甲酸(J.Med.Chem.14，1971，836-842)、0.165g(0.50mmol)573b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)的TBTU在7mlTHF及1mlDMF中制备得到。C27H40N4O6SxHCl(585.16)HPLC(方法5)保留时间＝1.44分钟下述化合物的制备类似于实施例573实施例574C26H36N4O5SxHCl(553.11)[M+H]+＝517HPLC(方法5)保留时间＝1.40分钟实施例607C28H40N4O5SxHCl(581.17)[M+H]+＝545HPLC(方法12)保留时间＝3.51分钟实施例635将0.78g(4.98mmol)的丙二酸单甲酯钾盐(Fluka)、0.52g(5.47mmol)氯化镁及30mlTHF的混合物在50℃搅拌4小时。将第二份1.00g(3.32mmol)22c的产物、0.65g(3.98mmol)的CDI及20mlTHF的混合物先在环境温度搅拌1小时，然后加入至第一份混合物中。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后将形成的沉淀过滤。将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品以水研磨，过滤并在真空干燥器中在45℃干燥。C16H23NO6S(357.42)[M+H]+＝358HPLC(方法9)保留时间＝2.19分钟635b的制备类似60a，从0.47ml(4.07mmol)的1-甲基-4-哌啶酮(Fluka)、0.76g.(4.07mmol)的(R)-3-(Boc-氨基)-吡咯烷(Fluka)、1.72g(8.13mmol)三乙酰氧基硼氢化钠及0.23ml(4.07mmol)的乙酸在10ml二氯甲烷中制备得到。C15H29N3O2(283.41)[M+H]+＝284635c的制备类似38f，从0.90g(3.18mmol)635b的产物及5.0ml(10.00mmol)的氢化铝锂(2M的THF溶液)在15mlTHF中制备得到。C11H23N3(197.32)[M+H]+＝198将0.56g(1.58mmol)635a的产物、0.54g(2.73mmol)635c的产物及5ml的甲苯的混合物120℃加热24小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用制备性HPLC纯化。C26H42N4O5S(522.70)[M+H]+＝523HPLC(方法9)保留时间＝1.33分钟下述实施例描述了包含任何的通式1的化合物作为活性物质的药物制剂。实施例I每10ml含有75mg活性化合物的干燥安瓿组份活性化合物75.0mg甘露醇50.0mg注射用水加至10.0ml制备将活性化合物及甘露醇溶于水。将装好的安瓿冷冻干燥。使用注射用水溶解得到溶液备用。实施例II包含50mg活性化合物的片剂组份(1)活性化合物50.0mg(2)乳糖98.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸镁2.0mg215.0mg制备将(1)、(2)及(3)混合，与(4)的水溶液制粒。再将(5)与干粒混合，将混合物压片，片剂双平面呈斜角，一面有分割的凹槽。片的直径9mm.实施例III包含350mg活性化合物的片剂组份(1)活性化合物350.0mg(2)乳糖136.0mg(3)玉米淀粉80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮30.0mg(5)硬脂酸镁4.0mg600.0mg制备将(1)、(2)及(3)混合，与(4)的水溶液制粒。再将(5)与干粒混合，将混合物压片，片剂双平面呈斜角，一面有分割的凹槽。片的直径12mm.实施例IV包含50mg活性化合物的胶囊组份(1)活性化合物50.0mg(2)干燥玉米淀粉58.0mg(3)粉状乳糖50.0mg(4)硬脂酸镁2.0mg160.0mg制备以(3)将(1)研磨分散，剧烈搅拌下将该分散后的粉末加入至(2)及(4)的混合物中。在胶囊填充机上将该粉末混合物装入两个部分组成的3号硬明胶胶囊中。实施例V包含350mg活性化合物的胶囊组份(1)活性化合物350.0mg(2)干燥玉米淀粉46.0mg(3)粉状乳糖30.0mg(4)硬脂酸镁4.0mg430.0mg制备以(3)将(1)研磨分散，剧烈搅拌下将该分散后的粉末加入至(2)及(4)的混合物中。在胶囊填充机上将该粉末混合物装入两个部分组成的0号硬明胶胶囊中。实施例VI包含100mg活性化合物的栓剂1个栓剂包括活性化合物100.0mg聚乙二醇(M.W.1500)600.0mg聚乙二醇(M.W.6000)460.0mg聚乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯840.0mg2000.0mg权利要求1.通式I的化合物其中A表示化学键、C1-4-亚烷基或-CH2-C(O)-，B表示化学键、C1-3-亚烷基、-O-或-C(O)-，D表示通式II的基团Y表示任选被基团R2取代的C1-6-亚烷基，其中亚甲基可另外被Y1替代，以及Y1表示-O-、-S-、-S(O)-、-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-C(O)-N(R2)-、-C(O)-、-CH(芳基)-、C3-6-亚环烷基或-S(O)2-，R1表示C3-7-环烷基或芳基-、杂芳基-或芳基-C1-3-烷基，各基团可被1、2、3或4个R1.1基团取代，而基团R1.1可相同或不同，以及R1.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、F3C-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，R2表示H或C1-3-烷基-，而各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，或也表示H3C-C(O)-，R3表示a)C1-6-亚烷基，b)被R3.1单、二或三取代的C3-6-亚环烷基，c)被R3.1单或二取代的C5-7-亚环烷基，其通过不饱和键与苯环稠合，d)-N(R2)，e)被R3.1单或二取代的亚芳基，f)被R3.1单或二取代的亚杂芳基，g)被R3.1单或二取代的饱和的4至7元杂环，h)被R3.1单或二取代的不饱和的5至7元杂环，其通过不饱和键与一或两个苯环稠合，或者i)被R3.1单或二取代的饱和的8至10元氮杂双环基团，且在各种情形下基团R3.1可相同或不同，且R3.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，或者当B不为基团-O-时，R3也表示-O-，R4表示a)-O-，b)-C(O)O-，c)-C(O)NR2-，d)-NR2-，e)-NR2-NR2-，f)C3-7-亚环烷基，g)C1-6-亚烷基，h)被R4.1单或二取代的亚芳基，i)被R4.1单或二取代的亚杂芳基，j)被R4.1单或二取代的4至7元饱和的杂环，k)被R4.1单或二取代的饱和的8至10元二氮杂-杂双环基团，l)被R4.1单或二取代的5至7元不饱和的杂环，其通过不饱和键与一或两个苯环稠合，或者m)饱和的9至11元二氮杂-螺环基团，在各种情形下基团R4.1可相同或不同，且R4.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，R5表示H、HO、C1-8-烷基、任选被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基、H2N-、C1-4-烷基-NH-、(C3-6-环烷基)-NH-、(C1-4-烷基)2N-、(C1-4-烷基)(C3-6-环烷基)N-、(环丙基甲基)(甲基)N-、H2N-C(O)-、被R5.1单或二取代的苯基、被R5.1单或二取代的杂芳基，或被R5.1单或二取代的4至7元饱和的杂环，在各种情形下基团R5.1可相同或不同，且R5.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2N-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。2.根据权利要求1的通式I的化合物，其中A表示化学键、C1-4-亚烷基或-CH2-C(O)-，B表示化学键、C1-2-亚烷基、-O-或-C(O)-，D表示通式II的基团Y表示C1-4-亚烷基或选自下列的基团R1表示芳基或杂芳基，各基团可被1、2、3或4个基团R1.1取代，而基团R1.1可相同或不同，且R1.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、F3C-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，R2表示H、H3C-、H5C2-、异丙基、F3C-CH2-、F2CH-CH2-或FH2C-H2C-，R3表示C1-4-亚烷基，-N(R2)-或选自下列的基团其中R3.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，或当B不表示基团-O-时，R3也表示-O-，R4表示C1-4-亚烷基、C3-7-亚环烷基、-O-或选自下列的基团R5表示H、C1-8-烷基、C3-7-环烷基-、HO-、(C1-3-烷基)-O-、(C1-4-烷基)-NH-、(C3-6-环烷基)-NH-、(C1-4-烷基)2N-、(C1-4-烷基)(C3-6-环烷基)N-、(环丙基甲基)(甲基)N-、H2N-C(O)-，或R5表示选自下列的基团其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。3.根据权利要求1的通式I的化合物，其中A表示化学键、C1-3-亚烷基或-CH2-C(O)-，B表示化学键、C1-2-亚烷基、-O-或-C(O)-，D表示通式II的基团Y表示选自下列的基团R1表示选自下列的基团R2表示H、H3C-、H5C2-或FH2C-H2C-，R3表示C1-4-亚烷基、-NH-、-N(CH3)-或选自下列的基团或当B不表示基团-O-时，R3也表示-O-，R4表示C1-4-亚烷基、C3-7-亚环烷基、-O-或选自下列的基团R5表示H、HO-、C1-5-烷基、C3-5-环烷基-、H2N-、(C1-2-烷基)-NH-、(C3-6-环烷基)-NH-、(C1-2-烷基)2N-、(C1-4-烷基)(C3-6-环烷基)N-、(环丙基甲基)(甲基)N-、H2N-C(O)-，或R5表示选自下列的基团其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。4.根据权利要求1的通式I的化合物，其中A、B、D、Y、R2、R3、R4及R5如权利要求1所定义，以及R1表示基团其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。5.根据权利要求1的通式I的化合物，其中A、B、D、Y、R2、R3、R4及R5如权利要求1所定义，以及R1表示基团其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。6.根据权利要求1的通式I的化合物，其中A、B、R1、R3、R4及R5如权利要求1所定义，以及-D-Y-一起表示选自下列的基团R2表示H或C1-3-烷基-，其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。7.根据权利要求1的下述通式I的化合物其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。8.根据权利要求1至7之一的化合物与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。9.药物，其包含根据权利要求1至7中至少一项的化合物或根据权利要求8的生理上可接受的盐，任选地以及一或多种惰性载体和/或稀释剂。10.权利要求1至8至少一项的化合物在制备用于急性和预防性治疗急性疼痛、内脏痛、神经痛、炎症/疼痛受体介导的疼痛，肿瘤疼痛和头痛疾病的药物中的用途。11.一种制备根据权利要求9的药物的方法，特征在于通过非化学的方法将根据权利要求1至8至少一项的化合物掺入到一或多种惰性载体和/或稀释剂中。全文摘要本发明涉及具有有价值的性质的通式I的化合物、其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐，其中A、B、D、Y、R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1中定义，其制备方法，以及包含药理有效量的化合物的药物、其制备方法及其用途。文档编号C07D205/04GK101516867SQ200780034548公开日2009年8月26日申请日期2007年8月14日优先权日2006年8月19日发明者艾里斯·考夫曼-赫夫纳,诺伯特·豪依尔,雷纳·沃尔特,海纳·埃贝尔,亨利·杜兹,安杰洛·切西,安妮特·舒勒-梅茨,英戈·康尼茨基申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司